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汤传昊教授：奥希替尼一线治疗优势多多，耐药后并非无法解决

2019年09月25日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

随着医学研究的不断深入，恶性肿瘤逐渐进入精准治疗时代。对于EGFR敏感突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC），第一、二、三代EGFR-TKI三代同堂，与此同时，针对其他靶点以及免疫治疗的研究也在如火如荼地进行，给患者带来了更多的治疗选择和临床获益。【肿瘤资讯】邀请到北京大学国际医院的汤传昊教授，就晚期EGFR敏感突变NSCLC治疗新进展、合并脑转移患者的治疗策略以及奥希替尼的耐药机制和后续治疗等热点话题做一专访。

汤传昊

教授，主任医师

北京大学国际医院肿瘤内科副主任，主任医师
“中国临床肿瘤协会青年专家委员会”常务委员
“中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会第一届青年委员会”委员
“中国康复技术转化及发展促进会”理事
“精准医学与肿瘤康复专业委员会”青委会主任委员
“北京市医学奖励基金会肺癌青年委员会”秘书长
《中国肺癌杂志》、《JCO中文版》、《临床肿瘤学杂志》、《Thoracic Cancer》青年编委
擅长肺癌，胸膜间皮瘤等胸部肿瘤的内科个体化治疗
主要研究方向为肺癌的转化与临床研究
主持国家自然科学基金、科技部重大专项课题、首都特色医疗专项基金、北京市自然科学基金等专项基金
参与多项国内和国际多中心临床试验和上市临床研究
共发表SCI论文20余篇，总影响因子50余分
参与并获“华夏医学科技奖二等奖”1项申请获批专利2项

EGFR敏感突变晚期NSCLC一线治疗新进展

汤传昊教授：今年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会公布的关于EGFR 敏感突变的研究并不多，主要有以下3项。

第一项是关于FLUARA研究患者总生存（OS）数据的随访更新，中期研究数据显示，相比于标准第一代EGFR-TKI治疗，奥希替尼可以将患者的死亡风险降低37%。奥希替尼一线治疗可以将患者OS延长1倍。近日，官方宣布了FLUARA研究的OS结果为阳性，使部分预测得到验证，研究的最终OS数据将在今年的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上公布。

第二项是RELAY研究，RELAY研究是基于大家熟悉的EGFR-TKI联合抗血管生成药物——A（贝伐珠单抗）+T（厄洛替尼）治疗模式基础上做了相关调整，旨在评估第一代EGFR-TKI厄洛替尼联合雷莫芦单抗对比标准TKI单药治疗的疗效。目前结果显示，联合治疗组的无进展生存期（PFS）可以达到19.4个月，明显超过单药TKI治疗组。但是，该研究把脑转移患者排除在研究之外，其最终OS数据如何、PFS的获益能否转化为OS的获益、不良反应发生率等问题都值得引起足够重视。

第三项研究同样基于A+T治疗模式，旨在评估第三代EGFR-TKI奥希替尼联合贝伐珠单抗的疗效，就近期缓解率（ORR）而言，研究入组的49例患者，ORR可以达到80%，1年总生存率达到90%以上。更重要的是对于脑转移患者而言，至数据截止时间，仅有2例患者出现疾病进展（PD），中位PFS尚不成熟。奥希替尼联合贝伐珠单抗的治疗模式相比单药奥希替尼治疗是否起到锦上添花的作用，有待于后续研究结果揭示，对此我们也充满期待。

奥希替尼成为合并脑转移的晚期EGFR敏感突变NSCLC治疗优选

汤传昊教授：奥希替尼一线治疗适应证已在国内获批，对于EGFR敏感突变的晚期NSCLC患者，目前一线治疗有第一、二、三代EGFR-TKI可选择。就三代EGFR-TKI比较而言，第二代EGFR-TKI的相关临床试验均把脑转移患者排除在外，其对脑转移患者的临床疗效如何，循证医学证据相对较少。所以，针对合并脑转移的晚期EGFR敏感突变NSCLC的相关研究主要集中在第一代和第三代EGFR- TKI。FLUARA研究结果显示，相比于第一代TKI，第三代TKI奥希替尼可以将脑转移患者的疾病进展风险降低52%。

对于合并脑转移的EGFR敏感突变晚期NSCLC患者而言，除了EGFR-TKI单药治疗以外，联合治疗模式也正在探索中，目前最常用的是A+T联合模式。今年ASCO会议公布的奥希替尼联合贝伐珠单抗的Ⅱ期临床试验中，疾病控制率可以达到100%，而PFS尚未达到研究终点。具体结果如何，让我们拭目以待。

脑转移除了脑实质转移以外，还有一类比较少见的脑转移是脑膜转移。对于脑膜转移患者，一部分患者初诊即出现脑膜转移症状，预后非常差。另一部分患者是一线使用第一代EGFR-TKI或者第二代EGFR-TKI治疗以后出现脑膜转移，属于颅内进展的治疗失败模式。AURA研究显示，22例合并脑膜转移的患者中，奥希替尼治疗的ORR可以达到55%，中位PFS 11.1个月，中位OS 18.8个月。因此，奥希替尼对于脑膜转移患者的临床获益是显而易见的。

新药层出，奥希替尼耐药并非无法解决

汤传昊教授：众所周知，奥希替尼作为EGFR敏感突变晚期NSCLC的一线治疗，和作为第一代EGFR-TKI耐药后伴有T790M突变患者的后线治疗，其耐药机制有可能是不一样的。奥希替尼的治疗线数越靠后，伴随的EGFR信号通路突变状况会越复杂。目前而言，奥希替尼作为一线治疗，最常见的耐药机制是C797S突变。此外，还包括诸如c-MET扩增和Her 2扩增在内的旁路激活突变，以及包括小细胞肺癌转化和鳞癌转化等在内的病理类型方面的改变。

奥希替尼耐药患者的后续治疗选择相对较多，一种是在精准医疗时代的背景下，根据突变类型来选择相关的治疗药物。举例来讲，针对c-MET靶点有克唑替尼、INC280以及新药JNJ-372等。新药JNJ-372是针对c-MET和EGFR双靶点的药物，既往研究显示，其有效率可以达到20%以上。此外，JNJ-372对20外显子插入突变的患者同样具有较好的疗效，尽管入组患者仅有20例，其有效率可以达到30%。希望在扩大样本量以后，能更好地揭示该药给患者带来的整体缓解率、PFS甚至是最终OS获益。

除了上述新药以外，还有一个U3-1402的药物，该药物是靶向Her3的偶联抗体，在前期研究中，显示出很好的近期缓解率。国内同样也有诸如安罗替尼等在内的多靶点治疗药物，已经获批三线治疗Ⅳ期无驱动基因、非鳞癌NSCLC适应证。除此之外，还有以铂类为基础的双药联合方案化疗，以及双药化疗基础上联合贝伐珠单抗等治疗手段。根据IMpower150研究结果，我们还可以采取化疗+贝伐珠单抗+PD-L1单抗的治疗模式。在真实世界中，随着药物治疗的更多应用以及更多临床试验结果的揭示，会有更多更好的治疗模式供患者选择。