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【2019 ASCO】原发中枢淋巴瘤治疗进展--巩固与维持治疗策略

2019年07月22日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

原发中枢淋巴瘤（PCNSL）的治疗是临床上较为棘手的问题。在肾功能允许以及没有明确禁忌的前提下，须采用以大剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）为主的诱导方案治疗。对于诱导后取得患者的患者，如果不采用后续治疗，则会有很大比例的患者出现复发/进展，因此巩固治疗和/或维持治疗非常重要，2019年的ASCO继续教育专题深度讨论了PCNSL的治疗问题，现将第二大部分即PCSNL的巩固与维持治疗策略总结如下。

巩固治疗策略

放疗对比清髓性化疗序贯ASCT作为巩固治疗

WBRT，HDC/ASCT, 或者非清髓性的化疗在内的巩固治疗可以提高患者的PFS和治愈率。WBRT起效很快，在很短时间内即可取得影像学缓解，在长达40年的治疗发展史中具有里程碑式的意义。鉴于PCNSL在就诊时具有多灶浸润的特点，因此在PCNSL治疗时采用WBRT而不是采用局部放疗的方式。在早期的放疗肿瘤研究组研究（RTOG-8315）研究中，WBRT(40Gy)可以产生90%的影像学缓解率，但是中位OS仅有11.6个月，2年的OS仅为25%。在该项研究中，超过60%的患者在照射野范围内复发。与单纯的WBRT相比，在WBRT后序贯HD-MTX可以改善患者预后。德国PCNSL研究组1研究是第一个探索在HD-MTX治疗的基础上是否可以省去WBRT的研究。在这一非劣研究中，共纳入551名患者，结果表明，不进行WBRT并不会降低患者OS（ WBRT 32.4月 vs 无 WBRT 37.4月）（图1）。尽管如此，方法学不统一的问题阻碍了该研究结果的进一步解读。

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图1. G-PCNSL-SG-1研究中WBRT做为巩固治疗未带来OS的获益，使WBRT做为一线巩固治疗的地位受到了挑战。

至少有三个因素阻碍了WBRT在PCNSL中的使用：局部控制率不足的问题；通过CSF向照射野外播散的问题；不可逆的神经系统毒性。在PCNSL患者，特别是60岁以上的患者中，迟发的WBRT毒性往往具有特定的表现，例如大小便失禁，步态与记忆的紊乱等。WBRT的导致神经毒性的机制是多因素的。迄今为止，还很难判断较低的WBRT剂量是否能够降低神经系统毒性，这需要对初步的结果进行验证并继续跟踪随访。但是需要注意的是，使用30Gy的剂量进行颅脑预防性的照射即可产生神经毒性。目前认为，剂量可能作为一个连续变量影响着其造成的神经毒性。因为在年龄大于60岁的患者中神经毒性尤为显著，因此WBRT通常作为一种姑息性的治疗方式治疗难治复发的患者。

尽管如此，在含HD-MTX的化疗方案的基础上序贯以WBRT进行巩固依然是一种常用的治疗方式。但是，在过去的5到10年，越来越多的研究表明，使用强化的化疗或者HDC/ASCT作为巩固具有可行性和明显的疗效优势。使用包含能够穿透血脑屏障的药物包括塞替派的方案作为清髓方案已经在II期临床试验中显示出较好的结果。不同的是，使用BEAM方案作为预处理方案疗效欠佳，这可能是因为这些药物包括低剂量的阿糖胞苷，不能通过血脑屏障。在一项包含32例患者的单中心研究中，使用R-MPV（利妥昔单抗，HD-MTX, 普卡巴嗪，长春新碱）作为诱导，使用TBC（塞替派，白消安与环磷酰胺）作为预处理方案。2年的PFS和OS分别为79%和81%。该方案未对认知功能产生影响，但遗憾的是3例患者出现了移植相关死亡。

其他研究也使用以塞替派为基础的方案作为预处理方案。包括卡莫司汀/塞替派等，均产生了喜人的结果。迄今为止最大的一项研究纳入了81名患者，使用MATRix作为诱导方案，使用利妥昔单抗/卡莫司汀/塞替派作为预处理方案，CR率高达77%，3年PFS和OS分别为67%和81%。治疗相关死亡率仅5%，这一试验结果表明卡莫司汀/塞替派作为预处理方案作为预处理方案安全有效。IELSG32纳入了227例患者，诱导后取得疾病稳定以上的患者随机接受卡莫司汀/塞替派为基础的清髓方案或WBRT作为巩固。两种巩固方式在疗效方案并无差异（图2）。但WBRT具有显著的神经毒性，但HDC/ASCT组患者认知功能显著较高且患者具有较高的生活质量。

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图2. ASCT与WBRT做为巩固治疗在疗效方面没有差异

II期的PRECIS研究同样对比了WBRT与ASCT作为巩固治疗初诊PCNSL患者的治疗效果，该研究针对60岁以下的年轻患者，因此，预处理方案采用更强的TBC方案。两组患者均达到有效性的终点，WBRT和ASCT组的2年PFS分别为63%和87%。WBRT后出现了认知功能的损伤，而ASCT无认知功能的下降。

非清髓方案作为巩固治疗

非清髓的化疗方案的理论基础是采用与MTX作用机制不同的药物以清除对MTX耐药的肿瘤细胞。一种可行的方案是96小时输注的依托泊苷联合大剂量阿糖胞苷（EA）。在前期的研究中，使用较低剂量的依托泊苷联合大剂量阿糖胞苷方案作为难治复发PCNSL患者的治疗产生了较高的缓解率。使用依托泊苷的理论基础是在非CNS的淋巴瘤中，在CHOP方案的基础上添加依托泊苷可以降低中枢复发的风险。而IELSG20研究和ANOCEF/GOELAMS研究已经证实了阿糖胞苷治疗的有效性，在这两个研究中，大剂量阿糖胞苷的使用改善了患者的预后。

研究表明，在初诊的PCNSL患者中，在使用MTX/利妥昔单抗/替莫唑胺作为诱导方案后采用EA方案作为巩固显示出较好的疗效。 CALGB (Alliance) 50202研究同样使用EA方案作为巩固治疗，这一多中心研究进一步证实了强化化疗作为巩固治疗的可行性，这一方案也取得了较好的疗效，中位至进展时间为4年。这一研究同时也表明，不管是在≤60岁还是年老的患者中，该方案均是可行的。一项单中心的回顾性研究纳入了28例连续的在接受MTX/利妥昔单抗/替莫唑胺诱导治疗后使用EA方案进行巩固的患者，研究的结果与之前报道的相似，EA组2年的PFS率为83%，3-4级感染的发生率为57%，无治疗相关死亡。

确定一个最佳的巩固治疗方案是PCNSL治疗中的一个核心问题。随机对照的II期临床研究CALGB (Alliance) 51101研究旨在比较不同巩固方案的优劣，所有患者接受HD-MTX/替莫唑胺/利妥昔单抗作为诱导方案，随机接受非清髓性的EA方案或者清髓性的卡莫司汀/塞替派方案作为巩固。目前该研究的患者入组（年龄<75岁）已经完成，研究的结果将会在不久公之于众。相似的是，IELSG43试验也正在对比HDT/ASCT （卡莫司汀/塞替派）与非清髓方案（利妥昔单抗、地塞米松、依托泊苷、异环磷酰胺与卡铂）作为MATRix诱导缓解后70岁以下PCNSL患者巩固治疗的疗效。

鉴于现有的临床试验已经证实，HDT/ASCT作为巩固治疗至少可以取得与WBRT相似的疗效，并且年老患者亦能耐受HDT/ASCT，且HDT/ASCT避免了WBRT产生的神经毒性。因此，WBRT逐渐退出了一线治疗，仅在难治复发的情况下作为挽救治疗。即将出炉的研究结果将会得出不同的巩固治疗方式（清髓 vs. 非清髓）在疗效、安全性和费用方面的差异。随着对不同的巩固方案疗效、安全性和费用的更加深入的了解，临床医生在选择巩固方案时有望实现个体化。在不久的将来，对于肿瘤微环境内的生物因素的认识以及一些影响靶向治疗疗效因素的发现，将会影响临床医生对于强化的巩固治疗方案的选择。

维持治疗

维持治疗对于不能接受巩固治疗特别是不能接受WBRT和HDC/ASCT的老年患者来说非常重要。在最早的研究中，患者在接受MTX, 替莫唑胺，利妥昔单抗的诱导方案后接受大分割的WBRT和替莫唑胺的维持治疗。这些患者2年的OS率为80%。在第2个试验中，年龄大于65岁的患者在接受一线的年龄调整的MTX-阿糖胞苷的诱导方案后，使用替莫唑胺进行维持，方案为：每28天的第1-5天每天口服 150mg/m2，持续1年或者直到疾病进展。这些患者的2年OS率为60%。在另一项临床试验中，年龄大于65岁的患者接受利妥昔单抗/MTX/普卡巴嗪方案作为诱导治疗，缓解后采用普卡巴嗪作为维持，接受维持治疗的患者2年OS为47%。此外，在临床研究中，来那度胺也被用于PCNSL的维持治疗中，13例70岁以上的PCNSL患者接受诱导方案治疗后接受来那度胺的维持治疗。所有患者接受5-10mg/d的来那度胺维持，中位随访超过30个月，来那度胺的中位维持时间超过18个月，中位PFS未达到。综上，目前的研究已体现出维持治疗的价值，但是仍需要更多的研究和随机对照试验的结果加以支持。

责任编辑：Amiee

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