来源：细胞培养俱乐部
2016年3月7日早晨，从美国生物技术公司Celldex Therapeutics 传来了坏消息，其多型性神经胶母细胞瘤（GBMs）疫苗Rintega的关键III期临床试验因未能改善总生存期而宣告提前终止。
听到这一消息，宝宝的眼前一片黑，这个情景在2年前发生过同样一幕。对，那是2014年Dendreon公司的破产。这则噩耗让坚守在细胞治疗特别是DC肿瘤疫苗开发的科学家们怎么活啊？今天宝宝强忍住泪水为大家整理了这两个经典失败案例，希望对大家有借鉴之用。
Dendreon公司曾经是全美最风光生物技术上市公司，1992年，公司在华盛顿西雅图成立。2010年，全球第一支针对肿瘤免疫逃逸的治疗性疫苗产品Provenge获得FDA批准投放市场，赚足了医药界的眼球。整个项目耗时近20年。
但是在2014年11月份，Dendreon公司因负债高达6亿6千万美元而宣告破产，并最终以不到5亿美元的价格被Valeant公司收购。此时，距离公司的首个肿瘤免疫疗法获得FDA批准上市仅过了不到四年。尽管 2013 年 9 月 Provenge 获得欧盟批准，可以在 28 个成员国销售，但董事长 Mitchell Gold 退休、销售总监 Richard B. Brewer 去世、新任 CEO John Johnson 辞职，哪怕是奠出大幅裁员和削减成本两面大旗，仍然让公司无回天之力，公司股价也由巅峰时的57.67美元跌至13美分。
Provenge疫苗
是利用患者自身的免疫系统与恶性肿瘤抗争，它由载有重组前列腺酸性磷酸酶(PAP)抗原的肿瘤患者自身的神经元树突细胞(免疫系统抗原的递呈细胞)构成。PAP蛋白表达于绝大多数的前列腺肿瘤细胞，也表达于正常的前列腺组织中，只是以极低的水平存在于其他正常组织中。在治疗性肿瘤疫苗Provenge中，PAP抗原融合于作为佐剂的一种免疫刺激细胞因子—粒细胞一巨噬细胞集落刺激因子(GM.CSF)，树突细胞则将PAP蛋白消化为多肽而呈现于其表面，当其被重新回输入患者体内后，可被免疫系统T细胞识别，而接触过该抗原后的T细胞能找到并杀灭表达PAP抗原的癌细胞。
前列腺癌是指发生在前列腺的上皮性恶性肿瘤。2004年WHO《泌尿系统及男性生殖器官肿瘤病理学和遗传学》中前列腺癌病理类型上包括腺癌（腺泡腺癌）、导管腺癌、尿路上皮癌、鳞状细胞癌、腺鳞癌。其中前列腺腺癌占95%以上，因此，通常我们所说的前列腺癌就是指前列腺腺癌。2012年我国肿瘤登记地区前列腺癌发病率为9.92/10万，列男性恶性肿瘤发病率的第6位。发病年龄在55岁前处于较低水平，55岁后逐渐升高，发病率随着年龄的增长而增长，高峰年龄是70～80岁。家族遗传型前列腺癌患者发病年龄稍早，年龄≤55岁的患者占43%。
前列腺癌的治疗，主要有手术治疗、激素治疗、化疗、放疗、免疫治疗等。具体选用何种方法，应根据患者年龄、全身状况、癌肿的局部范围以及转移情况而定。
(1)手术治疗：前列腺癌根治术，其范围包括前列腺腺体及前列腺的包膜;盆腔淋巴结清除术;经尿道前列腺切除，主要用于解除膀胱颈部梗阻。
(2)内分泌与肾上腺药物治疗：目前内分泌法已经是前列腺癌特别是晚期前列腺癌的主要治疗方法。1)雌激素类药物；2)抗雄激素药物，包括类固醇和非类固醇两类；3)促性腺释放激素类似物(GnRH-A)；4)抗肾上腺药物。
(3)降低内分泌雄激素睾酮的手术治疗前列腺癌：1)睾丸切除术，常与其他治疗方法联合进行，可以取得较好的治疗效果;2)肾上腺切除术和垂体切除术，在临床上效果较差，对患者损伤较大，目前已不采用。
(4)化学治疗：前列腺癌的化学治疗于1973年用于临床，许多学者认为两种药物联合应用的效果较单独使用一种药物好。
(5)放射治疗：应用放射线治疗前列腺癌已有60余年的历史，主要有以下方法：1)体外放疗;2)组织内放疗，这种方式常与前列腺癌根治术或盆腔淋巴结清除术结合进行;3)全身放疗：在一定程度上可缓解骨转移的局部疼痛和减轻病变的发展。
(6)冷冻前列腺癌治疗：这种方法适用于前列腺肿瘤体积较大，全身情况较差的患者，可以促进患者的免疫能力，使骨、肺等转移病灶发生退化。由于需要特殊的设备，目前尚未广泛使用。
(7)免疫治疗：当患者的前列腺癌组织用其他治疗方法减到极微量时，应用免疫疗法清除体内残余的少量癌肿组织，可能会取得更好的效果。
Celldex Therapeutics公司是一家生物制药公司，专注于几种免疫治疗技术治疗癌症和其他难以治疗的疾病的开发和商业化。
该公司的领先候选药物包括Rindopepimut（CDX-110），在关键的第三期研究一线胶质母细胞瘤的治疗和第2阶段研究复发性胶质母细胞瘤和CDX-011，抗体药物的治疗有针对性的免疫治疗结合最近完成了一项随机2b期研究的晚期乳腺癌的治疗。该公司还有更多的临床方案，包括CDX-1135，一个分子抑制免疫系统，称为补体系统；CDX-1127，一种治疗人类抗体的癌症适应症；CDX-301，免疫细胞动员剂和树突的一部分细胞生长因子和CDX-1401，是癌症适应症的APC定位技术项目。
在Rindopepimut完成Ⅰ期临床研究报告中，研究人员对45位用药无效的晚期癌症病人进行疫苗注射治疗，探讨癌症疫苗的副作用及治疗剂量。结果发现，患者在所有的剂量水平下都对疫苗有良好的耐受性，唯一的副作用就是刺激性及在注射位点有发红现象。
在随后的中期临床试验显示，将 Rindopepimut疫苗添加到标准治疗中可使患有最致命形式的脑癌患者活得更久。这项试验的受度者为 73 名多形性成胶质细胞瘤 (GBM) 经治疗后又复发的患者，试验中有 30% 的以 Celldex 公司 Rintega 加罗氏阿瓦斯汀治疗患者在 18 个月后仍然存活，相比之下，仅接受阿瓦斯汀治疗的患者中只有 13% 的人存活。
2016年3月7号Celldex公司宣布Rintega作为初诊EGFRv3阳性的GBM患者的免疫治疗候选药第III期IVACT的临床试验失败提前结束。数据安全及监督委员会(Data.Safety.and.Monitoring.Board,
DSMB)认为，根据预期的中期临床试验结果分析来看，被初诊为EGFRv3阳性的GBM存活下来的病人，即使继续进行临床试验也将在总生存率上与对照组相比得不到受益结果，从而提前取消其第三期临床试验。
Rindopepimut 疫苗
是针对EGFR一种叫做EGFRvIII突变型的疫苗，由13个氨基酸接在一个叫做KLH的载体蛋白组成。2012年初Celldex医疗公司开始Rindopepimut结合阿伐斯汀治疗复发性表皮生长因子变异III型（EGFRvIII）成胶质细胞瘤的二阶段临床研究。该试验又叫做ReACT研究，将和Celldex三阶段试验（ACT IV）同时展开，目的是评估Rindopepimut用于新确诊的EGFRvIII表达成胶质细胞瘤（GB）效果。

多形性胶质母细胞瘤（GBM）为最常见且致死率极高的脑部肿瘤；其常渗入邻近组织，且形状多变而无确定范围。GBM是一种神经胶质瘤，是脑瘤中特别致命的一种。这种脑瘤具有高侵润性，可大范围转移，与健康脑组织混合在一起，使得通过外科手术除去肿瘤而不引起严重后果几乎是不可能的。而且，从研发肿瘤分离转移，形成卫星肿瘤的癌细胞能够逃过治疗，常常引起复发。
GBM的常规治疗包括手术、辐照和化学疗法，但是这些疗法仅具有微小改善的患者存活率。免疫治疗是最近几年的趋势。
两位巨人相继倒下，肿瘤疫苗的前景一片惨淡，到底我们设想的通过疫苗来治疗肿瘤的方式是否可取呢？科学家们几十年前就已经开始尝试开发肿瘤疫苗，但现实是残酷的：许多疫苗在动物实验阶段获得成功，最后却在大规模临床研究中以失败告终。很难说还在进行类似的临床研究不会重蹈覆辙，中国也有相当一部分的肿瘤疫苗出处于临床阶段，谁会成为第一个幸运儿，让我们一起翘首以盼。
我们在路上，已经没有机会返航..
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