激素受体阳性乳腺癌的内分泌治疗，从他莫昔芬到芳香化酶抑制剂，再到氟维司群，从内分泌单药到内分泌联合，经历了数十年的发展，日趋成熟。而随着CDK4/6抑制剂等靶向药物的出现，激素受体阳性乳腺癌的治疗又开启了新的时代。本文分享一例激素受体阳性从（新）辅助到晚期一线的诊疗过程，探讨激素受体阳性乳腺癌诊疗思路。
青岛大学附属医院乳腺中心副主任乳腺肿瘤科主任
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会常务委员
中国临床肿瘤学会（CSCO)乳腺癌专业委员会委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青年委员会委员
山东省抗癌协会乳腺肿瘤专业委员会青年委员会副主任委员
山东省抗癌协会乳腺肿瘤专业委员会委员
青岛市抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员
基本病史
患者女性，70岁，已绝经。2015年3月，患者因“无意中发现左乳腺肿块”就诊。体格检查示：左乳外上象限可触及1枚肿物，大小约5cm×4cm，质硬、界限欠清，形态不规则，未累及皮肤，未侵及胸壁。左腋下可触及1枚肿物，大小约3cm×2cm，质硬、界限欠清，形态不规则。双侧锁骨上淋巴结未及肿大。既往身体健康状况一般，有高血压和冠心病病史，规律口服药物治疗，控制尚可。否认传染病、遗传病病史。
辅助检查：①乳腺超声示：左乳2点钟距乳头1cm见低回声肿块，大小3.6cm×2.7cm，BI-RADS 5类。左腋下可见多个肿大淋巴结，大者3.7cm×1.7cm，皮髓质不清。左颈部IV区见多发肿大淋巴结，大者1.3cm×0.7cm，皮质回声略减低。②乳腺钼靶示：左侧乳腺外上象限见一不规则稍高密度肿块影，范围约23mm×26mm。左侧腋下见增大淋巴结，较密实，左侧乳腺 BI-RADS 5级，左侧腋下淋巴结肿大，怀疑淋巴结转移瘤。③颅脑、胸部和上腹部CT及全身骨显像未见明显异常。超声引导下左乳及左腋下穿刺活检，病理示: （左乳外上肿物、左腋下淋巴结）浸润性癌。（左颈部肿物活检）纤维结缔组织、血管及脂肪组织；（左颈部肿物针吸）涂片中未找到恶性肿瘤细胞。免疫组化示：ER（2+，70%），PR（2+，20%），HER2（1+），Ki-67（+，20%）。结合病史、相关检查和穿刺结果，诊断为：右乳浸润性导管癌cT2N1M0 ⅡB期（HR阳性HER2阴性型）。
（新）辅助治疗与手术治疗
术前予以TC方案行新辅助治疗4周期。新辅助治疗过程中每周期结束进行综合疗效评价，4周期后疗效评价为部分缓解(partial response，PR，图1)。新辅助治疗后，患者于2015年7月行左乳腺癌改良根治术，过程顺利，病理示：浸润性导管癌(invasive ductal carcinoma，IDC)，SBR II级，大小为1.8cmx1.6cmx1.6cm，腋窝淋巴结0/14枚转移。免疫组化示：ER（2+，80%），PR（2+，40%），HER2（1+），Ki-67（+，20%）。术后于2015年7月起行多西他赛联合环磷酰胺（TC）方案化疗2周期，具体用药为：多西他赛 120mg d1，环磷酰胺 0.8g d1。化疗结束后未行放疗，采用内分泌治疗，具体方案为：阿那曲唑 1mg qd口服至2018年10月，期间定期复查，未见明显复发征象或转移征象。
图1 患者新辅助治疗前后影像学比较
术后复发
2018年10月患者复查①腹部增强CT示：肝右前叶上段见类圆形低密度灶，最大截面约25mm×25mm，考虑肝转移瘤可能性大。②PET-CT示:肝右叶上段低密度肿块，SUVmax约10.2，考虑肝转移瘤可能性大。结合患者具体情况，为评估转移灶的激素受体和HER2状态。基于此行超声引导下肝肿块穿刺活检术，病理示：肝组织内见低分化癌浸润。结合病史及免疫组化结果，提示为乳腺癌肝转移，无病生存期（disease-free survival，DFS）为39个月。免疫组化示：ER（3+，95%），PR（-），HER2（1+），Ki-67（+，20%）。
结合穿刺结果，经与患者和家属反复沟通，权衡复发和转移后化疗、内分泌治疗的获益，其一线选择内分泌治疗，暂不考虑化疗。于2018年11月起一线采用内分泌联合方案：氟维司群联合CDK4/6抑制剂进行治疗至今，期间最佳疗效评价为病情稳定(stable disease，SD)，定期复查（图2）未见明显复发征象或转移征象。
图2 患者一线内分泌治疗前后影像学对比
图3 患者治疗历程图
山东大学乳腺疾病防治转化医学研究所所长
山东大学第二医院乳腺外科主任
中华医学会外科学分会乳腺外科学组委员兼秘书
中国医师协会乳腺疾病培训专家委员会副主任委员
中华预防医学会妇保分会乳腺学组副组长
山东省医学会普外科学分会副主任委员
山东省抗癌协会乳腺肿瘤分会侯任主任委员
《中华医学杂志》编委
CSCO-BC 常委
中国医师协会乳腺外科专委会常委
晚期乳腺癌患者的生存预后极差，5年生存率仅20%，中位生存时间仅2~3年。其中，HR+/HER2-乳腺癌作为最常见的临床亚型，在我国晚期乳腺癌患者中的占比高达60%，是临床中应重点关注的乳腺癌群体。该患者老年绝经女性。既往诊断为右乳浸润性导管癌cT2N1M0 ⅡB期（HR阳性HER2阴性型）。术前TC方案新辅助化疗，术后予以TC方案2周期辅助治疗。复发转移后予以氟维司群联合CDK4/6抑制剂治疗，截至目前已经生存51个月。
1.激素受体阳性乳腺癌围手术期的治疗规范
术前新辅助治疗能够起到保乳、降期、保腋窝的作用。新辅助化疗需要制定科学可合理的治疗方案，并根据不同的治疗目的，在新辅助化疗前决定治疗方案及周期数。该患者术前新辅助治疗选择TC方案，术后评估显示并未能够达到pCR，若能够按照指南推荐，选择同时包含蒽环类和紫杉类的治疗方案，可能疗效会更佳。
ATAC研究[1]随访10年结果显示，5年AI治疗较5年TAM治疗可明显改善患者的无病生存，降低复发风险，确立了AI作为绝经后早期乳腺癌患者辅助治疗标准方案的地位。因此建议初始内分泌治疗的绝经后状态患者使用AI5年治疗。且辅助内分泌治疗不建议与辅助化疗同时使用。该患者术后TC方案2周期辅助化疗后即开始阿那曲唑辅助内分泌治疗，符合指南推荐，DFS达到39个月。
2.HR+/HER2-晚期乳腺癌一线内分泌治疗仍是首选
对于HR+/HER2-复发转移的乳腺癌患者，内分泌治疗仍作为一线的首选治疗，无论是NCCN还是国内CBCS和CSCO指南一致推荐内分泌治疗可作为HR+/HER2–的标准治疗，但需满足以下几点：①初始治疗或复发转移后病理证实为激素受体阳性，并尽量于治疗前对复发或转移部位进行活检，评估ER、PR、HER2的状态；②肿瘤缓慢进展；③无内脏危象的患者。
结合患者而言，其穿刺确认是乳腺癌肝转移，晚期一线治疗方案可继续选择内分泌治疗。因为对于晚期内分泌治疗方案的选择，需考虑与患者既往的治疗方案、复发/转移的疾病负荷选择治疗方案。内分泌治疗相对于化疗来说，虽然起效慢，但是持续时间长，治疗较为舒适，不需要住院和输液治疗，能够使得患者治疗依从性大大提高。
氟维司群（Fulvestrant）是一类雌激素受体下调剂类抗乳腺癌治疗药物。该药物不仅可以与雌激素受体竞争性结合，亲和力与雌二醇相似，还可以阻滞受体，抑制雌激素的结合并激发受体发生形态改变，降低ER浓度而损害肿瘤细胞。Gloobal CONFIRM和China CONFIRM已经[2-3]证实在经内分泌治疗的绝经后HR+乳腺癌患者中，氟维司群500mg的疗效优于250mg。而FIRST和FALCON研究[4-5]均对氟维司群500mg和阿那曲唑1mg在晚期乳腺癌一线内分泌治疗中的疗效进行了比较。Ⅱ期FIRST研究中两组PFS分别为23.4个月和13.1个月(HR=0.66，P=0.01)，Ⅲ期FALCON研究显示两组PFS分别为16.6个月和13.8个月(HR=0.797，P=0.0486)。两项随机对照研究结果显示，氟维司群单药治疗优于AI，是目前最好的单药内分泌治疗方案，且获得美国NCCN、国内CBCS、CSCO等多项指南推荐。
基于Ⅲ期MONALEESA-3临床[6]试验，美国NCCN指南将氟维司群联合CDK4/6抑制剂作为晚期乳腺癌一线治疗选择的1级推荐。MONALEESA-3研究是一项Ⅲ期、随机、安慰剂对照的临床试验，2018年ASCO首次公布结果，入组患者为未接受过或前期≤一线内分泌治疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，结果显示总体HR+/HER2-晚期乳腺癌患者接受氟维司群+CDK4/6疗效均优于氟维司群+安慰剂，所有患者氟维司群+CDK4/6显著延长PFS 7.7个月（20.5 个月 vs 12.8 个月,HR=0.593，95%CI 0.480~0.732，P<0.001）。在探索性分析中，预先制定的亚组分析与整体结果一致，晚期一线亚组氟维司群+CDK4/6抑制剂组的中位PFS尚未达到，而氟维司群+安慰剂组的中位PFS为18.3个月(HR=0.577，95%CI 0.415~0.802），联合组较安慰剂组降低42%的进展风险。晚期二线亚组分析中，氟维司群+CDK4/6抑制剂较氟维司群+安慰剂延长PFS 5.5个月(14.6个月vs9.1个月，HR=0.565，95%CI 0.428~0.744)。结合患者肝脏穿刺的结果，虽然在术后辅助的内分泌治疗过程中复发，但肝转移病灶穿刺提示仍然有激素受体的表达，故一线治疗首选氟维司群联合CDK4/6抑制剂。截至目前，患者PFS已经达到10个月，暂无明显复发倾向。
目前，《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南2019》版中，氟维司群作为绝经后激素受体阳性晚期乳腺癌患者内分泌治疗策略中在未经内分泌治疗、TAM治疗失败以及AI治疗失败中均为Ⅰ级推荐（证据级别1A）。在AI治疗失败的绝经后激素受体阳性晚期乳腺癌患者内分泌治疗策略中，氟维司群+CDK4/6抑制剂为Ⅰ级推荐（证据级别1A）。结合患者为老年绝经患者，术后辅助治疗使用阿那曲唑，辅助治疗期间疾病复发，晚期一线内分泌治疗时参考指南选择氟维司群+CDK4/6抑制剂联合方案。该患者目前已经生存51个月，期待内分泌联合方案能够给患者带来更长时间的生存获益。
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