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【35 under 35 ASCO摘要解读】张晓申医生：关于非小细胞肺癌MET exon 14跳跃突变的一些思考

2019年07月07日

编译：张晓申同济大学附属上海市肺科医院

来源：肿瘤资讯

该项口头报告展示了tepotinib治疗带有MET exon 14跳跃突变（MET Δ exon 14 mutation，简称MET ex14 mut+）、EGFR/ALK野生型、晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的II期临床研究部分结果（VISION研究）。该研究分别通过液体活检（Liquid biopsy, LiB）或者组织活检（Tissue biopsy, TiB）的方法检测MET ex14 mut+状态。主要研究终点为独立评审委员会（IRC）评估的客观缓解率（ORR），次要研究终点为研究者评价（INV）的ORR、药物安全性、持续反应时间（DOR）、疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）。

截止至数据公布，共有87例患者进行过治疗，药物ORR数据见表一。从整体ORR上来看，可以达到40%-70%之间，最高为70.6%（液体活检队列/INV），可见tepotinib对肿瘤有显著的抑制作用。从各线治疗效果上来看，tepotinib的ORR值没有出现明显的差异，在液体活检队列中，一线治疗/≥三线治疗的有效反应患者数之比在1.8-2倍，这提示一线治疗时患者肿瘤对于药物的敏感性是明确的，有待进一步证实。从无进展生存期（PFS）数据来看，LiB队列中位PFS在9.5个月，TiB队列中位PFS分别为10.8个月（IRC）和12.2个月（INV）。tepotinib的药物不良反应事件（TRAEs）包括四肢水肿（47.8%）、腹泻（18.8%）、恶心（15.9%）、乏力（10.1%），无IV级不良反应或药物致死事件。仅4例患者（2.8%）因TRAEs停药。值得注意的是，tepotinib的TRAEs总体可接受，既往研究报道tepotinib在II期临床推荐剂量下（500 mg/day），没有观察到剂量限制性反应，药物靶点选择性高，安全性、耐受性佳。但是，有报道提示tepotinib会造成≥3级的ALT、AST、脂酶升高，这同样发生于同类MET-TKI药物capmatinib和savolitinib上，可能与药物类型有关。对于tepotinib 给带有MET ex14 mut+的患者带来多大的生存获益，依旧需要拭目以待。同时，tepotinib目前在研究适用于MET扩增、高表达等情况。在2018年ESMO大会上报道了tepotinib联合吉非替尼治疗用于MET异常活化所致的EGFR-TKI获得性耐药NSCLC患者。

结果显示，在MET扩增患者中，联合治疗vs化疗的中位PFS为21.2个月vs4.2个月，在MET高表达患者中，联合治疗vs化疗的中位PFS为8.3个月vs4.4个月，结果是令人兴奋的。可见抑制异常MET信号通路对于具有阳性突变的患者是有显著临床意义的。在VISION研究，B队列中tepotinib对于MET扩增的患者是否会带来较积极的临床获益，值得我们进一步关注。

表一.png

针对于MET ex14 mut+，有许多MET酪氨酸激酶抑制剂（MET-TKI）进入了临床研究或已在临床使用（表二）。

无独有偶，2019年ASCO大会同样也报道了capmatinib(INC280)治疗MET ex14 mut+、晚期NSCLC患者的GEOMETRY mono-1研究。研究者公布了一线（队列4）/二三线（队列5b）使用capmatinib的临床数据，在ORR、mDOR、PFS等数据中我们可以看到一线使用MET-TKI效果是明显的，因此提示早期分子诊断非常必要。值得注意的是，capmatinib对于脑转移的患者同样有效。在众多MET-TKI中，各药物的结构、半抑制浓度（IC50）各异，有效性和毒性等状态则会限制其实际临床使用情况，并且在不同瘤种中的实际使用情况会有差异，因此值得我们进一步分析和比较。

表2.png

*注释：MET-TKI分类，按照Thanyanan等、Gherardi等，I型为ATP竞争型，通过π键叠加与MET激活环结构的Y1230亚基直接结合，形成MET特有的自抑制构象。Ia型包括结合Y1230、铰链区、G1163甘氨酸残基。Ib型则与Y1230和铰链区结合。II型同样为ATP竞争型，结合到ATP的腺嘌呤结合区并且延伸至后部疏水口袋区。

**注释：后者为Juergen Wolf等在2019ASCO口头汇报时汇报的数据，与其他研究者略有不同。

MET ex14 mut+在肺癌中的发生率为3%-10%，其中肺腺癌中的发病率在3%左右，是继EGFR、EML4-ALK、ROS1等驱动基因后引起广泛关注的基因突变。许多研究在通过对临床样本进行全外显子测序后发现，肺癌样本的MET在14号外显子（exon14）上游5’端主要发生点突变、删除、插入、插入缺失，下游3’端主要发生点突变，从而破坏了剪接体的供、受体位点保守序列，进而导致MET ex14 mut+。MET属于跨膜受体络氨酸激酶，主要表达于上皮来源的细胞上，其配体为肝细胞生长因子（HGF）。MET基因突变会导致其结构发生改变，其异常活化与肿瘤形成密切相关。MET在结构上主要分为胞外区、跨膜区和胞内区（图一）。

图1.png

图一 MET的结构以及常见突变位点。（

改编自Alexis B. Cortot等，作者编绘）

由于MET突变位置具有组织特异性，肾脏、上消化道来源的肿瘤发生的MET突变表达蛋白主要位于胞内激酶区。而对于肺癌，MET ex14 mut+表达蛋白主要位于胞内近膜区，此区域结构发生改变会导致MET稳定性、酪氨酸激酶活性进一步增强，细胞凋亡能力进一步减弱，此与MET的降解、泛素化失调密切相关。目前研究表明，主要与ser985、Tyr1003、Caspase结合位点等结构发生改变有关：Ser985结构改变影响了MET对负性调控因子的敏感度；Tyr1003结构改变导致细胞转化能力增强以及缺乏E3泛素化连接酶CBL（Casitas B-lineage lymphoma）招募能力，从而使得MET信号的进一步异常激活。并且，在细胞凋亡过程启动后，Caspase将无法对MET膜内片段进行剪切、关闭MET信号通路，进而无法进一步促进细胞凋亡的进行。MET ex14 mut+往往会导致MET表达上调、磷酸化状态增强以及下游信号通路的持续活化，同时这也为MET靶向治疗创造了机遇。研究表明，相比与MET野生型的细胞，MET ex14 mut+对于小分子MET酪氨酸激酶抑制剂更加敏感。

参考文献

1， Paul K. Paik, et al. Phase II study of tepotinib in NSCLC patients with METex14 mutations. 2019 ASCO oral abstract.

2， Juergen Wolf, et al. Capmatinib (INC280) in METDex14-mutated advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): Efficacy data from the phase II GEOMETRY mono-1 study. 2019 ASCO oral abstract.

3， Robin Guo, et al. MET inhibitor resistance in patients with MET exon 14-altered lung cancers. 2019 ASCO oral abstract.

4， Wu Yi-Long, et al. Does c-Met remain a rational target for therapy in patients with EGFR TKI resistant non-small cell lung cancer? Cancer Treat Rev. 2017 Dec;61:70-81.

5， Cortot AB, et al. Exon 14 Deleted MET Receptor as a New Biomarker and Target in Cancers. J Natl Cancer Inst. 2017 May 1;109(5).

6， Reungwetwattana T, et al. The race to target MET exon 14 skipping alterations in non-small cell lung cancer: The Why, the How, the Who, the Unknown, and the Inevitable. Lung Cancer. 2017 Jan;103:27-37.

7，蒋涛，周彩存. HGF/c-MET抑制剂治疗非小细胞肺癌的研究进展[J].中国肺癌杂志,2015,18(04):240-244.