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【35 under 35 ASCO摘要解读】陈博医生：HER2异质性作为对T-DM1加帕妥珠单抗新辅助治疗反应的预测因子

2019年07月02日

编译：广东省人民医院陈博

来源：肿瘤资讯

由于HRE2阳性乳腺癌瘤内异质性的存在，在不使用化疗而仅使用HER2的靶向治疗的情况下，可能不足以根治清除HRE2阳性乳腺癌的肿瘤细胞。

方法

本项研究是一项单臂II期临床研究，入组患者为确诊为HER2阳性的乳腺癌患者。患者在手术前接受了6个周期的T-DM1加帕妥珠单抗的新辅助治疗。基线时在超声引导下对每个肿瘤的2个不同区域（3个核心/部位）进行HER2瘤内异质性检测。六个区域中至少有一个区域满足以下条件中的一条被定义为HER2瘤内异质性： 1）通过FISH检测发现在> 5％和<50％的肿瘤细胞中的HER2阳性（即CAP指南）或2）测试HER2阴性的肿瘤区域。主要终点为ER分层情况下，病理完全缓解（pCR）和瘤内异质性（ITH）的相关性。 pCR定义为残留病灶负荷（RCB）为0。

结果

结果：本研究共纳入164例自2015年1月至2018年1月确诊为HER2阳性的乳腺癌患者，其中2例患者退出研究。影像学提示肿瘤大小中位值为2.8cm（IQR 2.1~3.8cm）; 111例（69％）患者为ER +，51例（32％）患者为ER-。8例患者中断治疗（其中6例因疾病进展，2例因毒性反应）。49％的患者为pCR（RCB为0），14％患者为RCB-I，26％患者为RCB-II和11％患者为RCB-III。与ER+患者相比，ER-患者有更高的RCB-0率，其与ER+患者的RCB-0比率为65% vs. 42%。10％（16/157）的病例中检测到HER2瘤内异质性。在归类为异质性的病例中均未观察到pCR（RCB-1 25％，RCB-II 25％，RCB-III 50％）。该研究达到了主要研究终点证明了由ER分层的HER2瘤内异质性和pCR存在显著相关（P <0.0001）。二次分析还显示，HER2瘤内异质性与定义为RCB 0或I的病理反应之间的显着关联（OR = 5.6，p = 0.004）。探索性分析显示，HER2 3+（56％[66/118]）对比HER2 2+（27％[10/37]）（OR = 3.4，P= 0.002）患者的RCB-0比率更高。当通过ER状态和HER2 IHC（2+ vs 3+）分层时，HER2瘤内异质性和pCR仍存在显著相关（P= 0.002）。

结论

通过常规病理学评估的HER2瘤内异质性是HER2双靶向治疗方案用于乳腺癌达到pCR的强有力预测因子。如果经过验证，HER2瘤内异质性可能将用于HER2双靶向治疗而不需要化疗的患者的筛选。

临床试验信息：NCT02326974

点评

既往研究表明，HER2阳性乳腺癌是异质性较为明显的一种乳腺癌。在同一个肿瘤当中，HER2的表达不是均质性的。更多的情况是会存在HER2的高表达热点区域，而另外一些区域可以是HER2低表达，甚至不表达。其次，在不同的HER2阳性乳腺癌患者之间，有的患者还会表达激素受体。激素受体的表达与否，将直接影响到HER2阳性乳腺癌患者是否还需联合内分泌治疗，并且其与预后也是相关的。本项研究，巧妙的利用了HER2阳性乳腺癌的瘤内异质性这一切入点，前瞻的去预测HRE2阳性乳腺癌患者对于新辅助靶向治疗的疗效，具有临床可操作性以及实用意义。

思考

1.本研究中采用的是6个周期的T-DM1+帕妥珠单抗的新辅助治疗，而在目前的临床工作中，针对HER2阳性乳腺癌的新辅助治疗大多采用的是含曲妥珠单抗的方案联合化疗（优选紫杉醇类）。因此，如果选用常规的新辅助方案，证明HER2瘤内异质性对于新辅助疗效的预测作用，似乎更具有临床意义与推广价值。

2.肿瘤的ki67的高低有可能影响其新辅助治疗的疗效，因此，本项研究中不应忽视ki67对于结果的影响。

3.通过传统的病理学检测可以方便快捷的观察到HER2阳性乳腺癌的瘤内异质性。但这种异质性归根结底是一种基因水平，RNA水平还只是蛋白水平上的差异，是值得进一步探究的。这将为更好的理解HER2阳性乳腺癌生物学行为，找寻分子靶标提供理论基础。基于以上这一点考虑，本人所在的广东省人民医院乳腺科团队利用二代测序的方式，从基因水平上探讨了中国HER2阳性乳腺癌患者的重要突变特征（2019ASCO poster 543），以及突变特征与新辅助治疗的疗效相关性（2019ASCO poster 579）。从基因的水平上揭示HER2阳性乳腺癌异质性与治疗反应的关系。

参考文献

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6. Distinct mutational landscape between HR+ and HR- HER2+ early-stage breast cancer patients. Presented at: ASCO Annual Meeting; May 31-June 4, 2019; Chicago, IL.; Abstract 543.

7. Correlation between mutation landscape and clinical outcomes of neoadjuvant therapy in HER2-positive breast cancer patients. Presented at: ASCO Annual Meeting; May 31-June 4, 2019; Chicago, IL.; Abstract 579.

2019年08月01日

Alp

加油！你真的很棒！

2019年07月12日

叶子

加油！未来更美好！

2019年07月12日

骚客

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