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【35 under 35 | 内科病例解读】张灵小医生：万水千山何归处？——三阳性晚期乳腺癌的治疗选择与决策

2019年07月01日

编译：张灵小西安交通大学第一附属医院

来源：肿瘤资讯

病情简介

患者乔某，女，39岁

主诉：右乳癌术后3年，气短10余天

既往史、个人史、家族史：无特殊。

查体：162cm，体重70kg，ECOG 1分，左乳质硬，呈橘皮样改变，其内可及5cm×5cm质硬、固定包块，乳头内陷。右乳缺如，前胸皮肤可见散在红斑。右肺叩诊呈浊音，呼吸音低，未闻及干、湿性啰音及胸膜摩擦音。心界叩诊不大，心率100次/分，律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音，无心包摩擦音。腹部查体未见明显异常。

诊疗经过

初诊：2016年初发现右侧乳腺外下方包块，迅速增大伴破溃，肿块穿刺活检病理：“右乳腺穿刺”小块浸润性癌，ER（强+，90%）、PR（中-强+，20%），HER2（2+），ki67+30%

术前治疗：TEC方案×1周期，FISH检测回报HER2基因扩增，调整为TCH方案化疗3周期，疗效评价PR。

手术：2016-2-29行右乳癌根治术+皮片移植术，术后病理：右乳腺非特殊型浸润性癌Ⅲ级，侵及皮肤真皮，同侧腋窝淋巴结（17/17）有癌转移；乳头有癌组织，手术基底纤维及骨骼组织内有癌浸润，另送“胸大肌、胸小肌”骨骼肌组织内有癌浸润。免疫组化：ER（+，中等强80%），PR(+，强30%)，HER-2(2+)，p53(+10%),CK5/6(-),Ki67 (+5%)。

术后治疗：TCH×4周期（2016-6-13化疗结束），继续曲妥珠单抗至1年；

三维适形放疗：剂量腋锁野 Dm 56Gy/28次；胸壁野 Dm 40Gy/20次；胸壁野完成后电子线补量至60Gy/30次；

内分泌治疗：短暂口服他莫昔芬后自行停药（具体时间不详），未按期复查。

病情演变：2019-3月感气短，活动加重，夜间平卧困难，伴间断咳嗽，咳少量白痰。胸部CT（2019-3-13）：1.右侧大量胸腔积液并右肺不张，右侧胸壁、背部皮下软组织肿胀；右侧第5、9肋骨多发低密度灶，骨转移瘤？

急诊行胸腔置管引流积液，并予以对症支持治疗

PET（2019-3-20）：1.右乳癌术后改变，左侧乳腺腺体密实、左乳头周围皮肤增厚，葡萄糖代谢增高，考虑乳腺癌；颈部、纵隔、左侧腋窝、腹腔及腹膜后多发淋巴结转移，右侧胸膜转移，多发骨转移，多发肌肉转移；2.右侧液气胸，右肺炎症；肺下叶外基底段小结节，建议观察。

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图1

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图2

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图3

心动超声：EF 59%，左室舒缓功能减低；颅脑MRI平扫：脑实质未见明显异常。

左乳穿刺活检：纤维及平滑肌组织有灶状微乳头状癌细胞浸润，ER（强+，60%）、PR（中-强+，20%），HER2（3+），ki67+40%

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问题

1. 患者术前及术后治疗可以如何进行优化？

2. 晚期一线治疗方案的选择？

自我点评

患者系三阳性（ER 、PR、HER-2均阳性）晚期乳腺癌，左乳并多发淋巴结、骨、皮肤转移、胸膜转移伴大量胸腔积液，明显气短症状，有化疗指征，一线治疗考虑化疗联合抗HER-2治疗。

指南及共识推荐，HER2阳性晚期乳腺癌患者首选曲妥珠单抗+帕妥珠单抗双靶向治疗。帕妥珠单抗和曲妥珠单抗结合HER2不同区域，可以抑制同源二聚体、异源二聚体形成，全面阻断HER2下游信号传导；同时曲妥珠单抗和帕妥珠单抗联合可以更进一步增强ADCC效果，发挥免疫杀伤作用。2019年的ASCO会议上公布了CLEOPATRA研究中位随访99个月的结果，双靶组中位OS为57.1个月，较对照组的40.8个月提高了16.3个月，HR为0.69（95%CI， 0.58 -0.82）。双靶组8年OS达37%，对照组仅为23%。CLEOPATRA研究以其无与伦比的生存获益奠定了晚期HER2阳性乳腺癌一线双靶治疗的地位。

CLEOPATRA研究中与双靶搭配的化疗药物是多西他赛，《中国晚期乳腺癌诊治专家共识》2018版指出双靶除了联合紫杉醇、多西他赛以外，也可联合长春瑞滨等其他药物。结合本例患者，辅助治疗中已经用过蒽环及紫杉类药物，辅助化疗结束后1年以上出现肿瘤进展，复发转移后考虑再次使用紫杉类药物，具体选择为较传统紫杉醇更加高效低毒的白蛋白结合紫杉醇。

2019-3-13至今予以帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+白蛋白结合紫杉醇q3w方案治疗，4周期疗效评价PR，目前继续治疗中。

张灵小.png 若治疗有效且患者耐受良好，计划共行6-8周期化疗，再转入抗HER2靶向治疗联合内分泌治疗维持。目前对于HR+/HER2+晚期乳腺癌一线治疗受益的患者尚无后续维持治疗的直接证据。CLEOPATRA研究中接近一半患者为激素受体阳性，亚组分析显示：无论ER/PR状态如何，均能从双靶方案中获益，按照CLEOPATRA研究模式患者后续只接受双靶治疗维持。考虑到HR+/HER2+乳腺癌是乳腺癌的特殊分子亚型，基础和临床研究都证实雌激素受体和HER-2信号通路交互影响，共同促进HR+/HER2+乳腺癌的发生发展，因此，借鉴TAnDEM研究、EGF30008研究和PERTAIN研究的结果，我们倾向在疾病稳定后选择抗HER2治疗联合内分泌治疗作为本患者的维持治疗（帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+OFS+AI）。2017年ABC4会议也特别针对HR+/HER2+晚期乳腺癌维持治疗环节进行了投票，80.4%的专家同意用靶向药物联合内分泌治疗进行维持治疗。我们也期待PATINA研究（评价一线化疗联合抗HER2治疗后没有疾病进展的患者应用内分泌治疗联合抗HER2治疗±Palbociclib用于维持治疗的研究）带来更多的数据和指导。

对于本患者的术前治疗和术后治疗，也存在一些遗憾和不足。首先，患者初诊时未对腋窝情况进行全面评估（包括查体、影像学检查情况及穿刺病理）。HER2阳性乳腺癌肿块≥2cm或腋窝淋巴结阳性时应考虑进行术前新辅助治疗，方案可选择双靶向治疗TH+P、TCH或AC-TH。HER2阳性患者pCR可以改善EFS及OS，在新辅助治疗有效的情况下，应继续完成既定治疗周期或至肿瘤不再退缩，过早的转为手术不利于获得pCR。本例患者虽然应用了化疗联合靶向的新辅助治疗，但是仅进行4周期，并未能够显著降期。第二，对于应用曲妥珠单抗术前新辅助治未达pCR的患者，术后应当强化抗HER2治疗。KATHERINE研究提示，对于新辅助治疗中使用曲妥珠单抗未达到pCR患者，术后应用T-DM1强化抗HER2治疗3年无浸润性癌复发率（iDFS）为88%，而对照组仅为77%，统计学存在显著差异。目前正在进行的PEONY研究，探索了曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗双靶从新辅助到辅助的应用，已证明能带来pCR获益，其长期获益结果将为我们强化抗HER2治疗带来新的证据。第三，对于类似本患者的高复发风险患者，术后辅助内分泌治疗也应该重拳出击，予以OFS+AI至少5年，他莫昔芬单药强度不足，且患者未坚持服药，提示我们对于乳腺癌患者应该除了医学治疗之外，还应加强教育和随访，做到全面管理、全程管理，才能使药尽其效，使患者获得尽可能长久的远期生存。