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2019 ASCO 免疫之声: IMpassion130 研究安全性数据解读

2019年06月27日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

IMpassion130研究是在三阴性乳腺癌免疫治疗领域的首个成功的研究，也是近十年来三阴乳腺癌治疗的重大突破。因此，自IMpassion130研究数据在2018年欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO）发布以来就一直备受瞩目。

孙涛

主任医师、教授、博士生导师

辽宁省肿瘤医院乳腺内科主任
中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专业委员会常委
中国临床肿瘤学会理事会理事
中国抗癌协会肿瘤标志专业委员会委员会常委
中国抗癌协会肿瘤标志专业委员会乳腺癌标志物协作组组长
中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会常委
中国老年学和老年医学肿瘤康复分会副主任委员
中国研究型医院精准医学与肿瘤MDT专业委员会副主任委员

IMpassion 130研究介绍与回顾

IMpassion130研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的国际多中心Ⅲ期研究（NCT02425891），于2015年6月—2017年5月共计入组902例未经治疗的转移性三阴性乳腺癌患者，按1:1随机分配给予Atezolizumab＋白蛋白结合型紫杉醇（即试验组451例）或安慰剂+白蛋白结合型紫杉醇（即对照组451例），直至疾病进展或毒性无法耐受。分层因素包括：是否接受紫杉类新辅助或辅助治疗、入组时肝转移与否、PD-L1表达阳性/阴性。主要研究终点为无进展生存期（progression free survival，PFS，ITT人群和PD-L1阳性亚组）和总生存期（overall survival，OS，ITT人群；若结果显著则对PD-L1阳性亚组进行检验）。

初次报道的ITT人群中试验组和对照组的PFS分别为7.2个月和5.5个月（HR=0.8；95%CI 0.69~0.92，P=0.0025）；而在PD-L1阳性的患者群体中，PFS的差异更明显，分别为7.5个月和5.0个月（HR=0.62；95%CI 0.49~0.78，P<0.0001）。尽管目前OS数据还未成熟，不过已经显示出与既往免疫治疗一致的OS差异更大的趋势，ITT人群中试验组和对照组的OS分别为21.3个月和17.6个月（HR=0.84；95%CI 0.69~1.02，P=0.0840），在PD-L1阳性人群中差异更加显著，分别为25.0个月和15.5个月（HR=0.62；95%CI 0.45~0.86）。

2019年ASCO 年会上，IMpassion130研究更新了进一步随访的OS结果，数据的成熟度进一步提高。PD-L1阳性治疗组的中位OS为25个月（95%CI 19.6~30.7），超过两年，而对照组的中位OS为18个月（95%CI 13.6~20.1），治疗组较对照组中位OS改善7个月，也许这将成为三阴性乳腺癌OS的新标准。

多种免疫治疗药物在乳腺癌领域的探索仍在进行，2019年ASCO年会报道PD-1单抗Pembrolizumab联合Eribulin应用于HR阳性转移性乳腺癌，研究结果显示，PFS、OS均未获益。截至目前，在乳腺癌免疫治疗领域，仅Atezolizumab获得美国FDA批准相关适应证，这也是目前乳腺癌免疫治疗的现状。

IMpassion 130研究安全性分析

初次报告时，IMpassion130研究的安全性分析显示，Atezolizumab联合白蛋白结合型紫杉醇在ITT人群的安全性和耐受性与Atezolizumab、白蛋白结合型紫杉醇单独应用时安全性一致，并未出现新的毒副反应和不良安全事件信号。试验组和对照组中因药物毒性导致死亡的比率均为1%，联合治疗组的停药比例是15.9%，而单药治疗组的停药比例是8.2%。我们可以看到，无论是联合治疗组还是对照组，导致停药的不良事件主要是来自于外周神经毒性，这也是白蛋白结合型紫杉醇药物的毒性特点。

联合治疗组与对照组发生剂量调整的比例分别为47%和40%，在联合治疗组，部分不良反应是与Atezolizumab的免疫治疗有相关性的，包括甲状腺功能紊乱[甲状腺功能减低（17.3%）、甲状腺功能亢进（4.4%）]，肺炎（3%）等。这些不良反应发生比例均不是很高，且多为1~2级。总体来说在联合治疗组，因为毒性的不良事件导致试验中断的比例是比较低的，仅6.4%。研究数据显示PD-L1 单抗Atezolizumab联合白蛋白结合型紫杉醇应用于三阴性乳腺癌晚期一线治疗，不仅有效，而且安全性可靠。

2019年ASCO年会，IMpassion130研究进一步更新安全性结果，中位随访15.6个月，治疗组和对照组3级和4级AE事件的发生率分别是49%和43%，5级AE事件在两组分别是6例和3例，严重AE分别是23%和19%。特别关注的不良事件（主要为免疫相关AE）发生率为58%和42%，大部分特别关注的不良事件中为1~2级AE，其中在发病30天内接受皮质类固醇治疗的比率为14%和 6%。皮疹发生率在两组之间有差异，联合治疗组略高，联合治疗组和对照组分别为：34%和26%；甲状腺功能减退发生率分别为18%和5%，肺炎发生率分别为4%和小于1%，停药的首要原因是周围神经病变，3级的发生率分别是6%和3%，特别关注不良事件的发病中位时间与对照组一致。

因此，Atezolizumab联合白蛋白结合型紫杉醇是可耐受的，与初次发布数据时相比目前没有发现新的有意义的不良安全事件，没有新的累积剂量毒性或新的或延迟发生的副反应发生。

综合来看，PD-L1单抗Atezolizumab联合白蛋白结合型紫杉醇是三阴性乳腺癌晚期一线治疗有效的治疗方案，且安全性有保障，为三阴性乳腺癌患者带来更多的福音。

结合作用机制分析，PD-L1单抗安全性良好

因PD-1既可以与PD-L1又可以与PD-L2结合。阻断PD-1位点对免疫抑制的解除更彻底一些，但PD-L2更多的是在正常组织中表达，如果完全解除这一免疫抑制效应，会给正常组织细胞带来更多潜在的免疫损伤。不同于PD-1单抗，PD-L1单抗除了与PD-1结合之外，还可以与B7.1结合。阻断PD-L1位点一方面可以更大程度上解除其对T细胞激活的抑制，另一方面在正常组织中PD-L2还可以与PD-1结合，从而减轻过度免疫对人体的损伤。因此从理论上讲PD-L1单抗相比PD-1单抗有更好的安全性机制。

另外有荟萃分析显示：127组免疫检查点抑制剂治疗特定免疫相关的AE（irAE，任意级别)平均发生率(≥5%)进行统计。在以下不良事件的发生率中，PD-L1单抗均低于PD-1单抗，事件有：皮肤瘙痒（3.90% VS 12.20%）、皮疹（3.30% VS 13.80%）、白癜风（0 VS 3.80%），以上3种不良事件在PD-L1单抗中的发生率约是PD-1单抗的三分之一；另外还有腹泻（7.00% VS 11.80%），结肠炎（0.10% VS 0.70%），甲减（2.90% VS 5.30%），甲亢（0.60% VS 1.70%），肺炎（1.10% VS 2.30%）。由此可见PD-L1单抗具有较好的安全性。

本届2019年 ASCO年会上报道的IMpassion130研究安全性分析数据亦显示出PD-L1单抗Atezolizumab具有良好的安全性，同时也期待其他免疫疗法在乳腺癌领域的探索，为晚期三阴性乳腺癌患者的治疗带来更多希望。

临床试验助力中国三阴性乳腺癌治疗新突破

虽然目前中国已经上市了多款免疫检查点抑制剂（PD-1/PD-L1单抗），但尚未有应用于乳腺癌的相关临床研究数据证实其疗效与安全性，因此国内尚无临床实践经验。

目前，我们中心与中国近20家医院参与的Atezolizumub的全球多中心IMpassion 131研究正在进行中，该研究入组不可手术的局部晚期或者转移性三阴性乳腺癌患者，入组患者以2:1的比例随机接受一线Atezolizumab联合紫杉醇对比安慰剂联合紫杉醇治疗，期待这一研究能尽快完成入组，助力有效药物在中国的上市，惠及中国三阴性乳腺癌患者，为中国三阴性乳腺癌患者带来新的希望。