乳腺癌精准治疗，别忽略临床风险
Abstract 503: TAILORx试验中临床风险分级对早期乳腺癌预后和化疗获益预测的影响（按照年龄及21基因复发风险评分分组）
TAILORx试验证实，21基因复发风险评分（RS）为11-25分的早期乳腺癌患者，单独内分泌治疗并不劣于内分泌治疗联合辅助化疗，但化疗在年龄≤50岁且RS为 16-25分的人群中显示出一定的生存优势。此项研究评价了以肿瘤大小和组织学分级评估的临床风险是否可以为RS提供额外的预后信息，这也是TAILORx试验的次要研究终点之一。
参照MINDACT试验标准，利用Adjuvant! （第8版）评估临床风险。临床低危定义为肿瘤≤3 cm伴低级别组织学分级，肿瘤≤2 cm伴中级别组织学分级，或肿瘤≤1cm伴高级别组织学分级；不符合临床低危标准的则定义为临床高危。
共 9427名有RS及临床风险信息的女性纳入分析。其中，临床低危及高危患者分别占70%和30%，9%的临床低危患者及27%的临床高危患者为基因高危（RS 26-100分）。临床风险能够预测基因中危（RS 11-25分）及基因高危患者的远处复发，其中在接受内分泌治疗或接受辅助化疗联合内分泌治疗的基因中危人群，及接受辅助化疗联合内分泌治疗的基因高危人群中，临床高危对临床低危患者的远处复发风险比分别为：2.73（95%CI:1.93-3.87），2.41（95%CI: 1.66-3.48）及3.17（95%CI: 1.94-5.19）。但临床风险无法预测基因中危患者的化疗获益。无论其临床风险高低，该人群接受辅助化疗联合内分泌治疗与单独内分泌治疗的远处复发风险均相似。但整合临床风险与RS有助于区分50岁以下、RS 16-25分的女性患者的绝对化疗获益，其中RS 16-20分伴临床低危患者的9年化疗绝对获益为-0.2± 2.1%。此外，在50岁以下、仅接受内分泌治疗的人群中，基因低危（RS 0-10分）患者（无论临床风险高低）及基因中危伴临床低危患者，9年远处复发率均低于5%（分别为1.8 ± 0.9%及4.7± 1.0%）。50岁以下临床高危人群中，基因中危仅接受内分泌治疗及基因高危接受辅助化疗联合内分泌治疗的患者，9年远处复发率均超过10%（分别为12.3 ± 2.4%及15.2 ± 3.3%）。
临床风险分级可为RS提供额外的预后信息，但无法预测TAILORx整体人群或>50岁人群的化疗获益。整合临床及基因风险可能有助于更精确地估计RS 16-25分、年龄≤50岁女性患者的化疗获益。
TAILORx研究是乳腺癌精准治疗领域的首个临床试验，回答了哪些乳腺癌患者可以免除化疗的关键临床问题。2018年，其9年随访结果显示，激素受体阳性、HER2阴性、腋窝淋巴结阴性且RS < 26分的早期乳腺癌患者可仅接受内分泌治疗而无需辅助化疗，而RS ≥ 26分的患者仍应以辅助化疗联合内分泌治疗为标准治疗。[1]时隔1年，TAILORx研究回归ASCO，报告了基因风险联合临床风险预测乳腺癌预后及化疗获益的表现，传递了三条主要信息：第一，临床风险评估能够预测早期乳腺癌患者的预后；第二，临床风险评估无法预测早期乳腺癌患者的化疗获益；第三，整合临床风险及基因风险可能有助于更精准地筛选化疗获益人群。[2]
与1年前平地惊雷般激起广泛讨论相比，个人认为此次TAILORx结果只谓是波澜不惊。第一，此次公布的结果仅仅关注了试验预设的四个次要研究终点之一，部分结果也与传统认知（临床风险与预后有关）及去年公布的主要研究终点结果（50岁以下、RS 16-25分女性显示出化疗获益）并无实质差别，以致于《新英格兰医学杂志》同期也以编者按形式对为何时隔1年用2篇文章报道TAILORx研究结果做出评论。[3]第二，与去年公布的主要终点研究结果（RS < 26分的早期乳腺癌患者可仅接受内分泌治疗无需辅助化疗，但50岁以下、RS 16-25分女性显示出化疗获益）相比，此次结果增加的最主要信息是针对50岁以下、RS 16-25分的女性乳腺癌患者，整合临床风险及基因风险可以筛选出其中50%无法获得化疗获益的子人群（年龄<50岁，RS 21-25分，临床低危）。但一方面，50岁以下、RS 16-25分的人群仅占TAILORx研究总人群的7.1%（671/9427），而且年龄也并非研究预设分层，因此该结果距离进一步改变临床实践仍有一定距离。今年5月更新的ASCO早期乳腺癌辅助化疗决策临床实践指南，也依然推荐：年龄小于50岁、RS 16-25分的女性乳腺癌患者可以（may）接受辅助化疗联合内分泌治疗，证据级别为中级，推荐级别为中度。[4]另一方面，针对另一个可能更受关注的问题即整合临床风险是否有助于筛选出高基因风险人群（RS ≥ 26分）中可以考虑免除化疗的亚人群，由于研究中该部分人群全部接受了辅助化疗联合内分泌治疗，TAILORx试验无法给出答案。
与以上略显平淡的主要研究结果相比，此次TAILORx带来的另外两条线索反而更值得我们关注与思考。
第一，临床风险评估的价值是什么？或者真正合适的多基因检测人群是什么？
尽管TAILORx试验显示70%的激素受体阳性、HER2阴性、淋巴结阴性乳腺癌患者可以通过21基因检测避免化疗，但4000美元的昂贵单价仅使总体医疗支出降低了1.8%。[5]因此，能否缩小21基因检测的适应症人群对提高成本效益比就显得至关重要。
TAILORx试验入组对象中，70%为临床低危人群，只有30%为临床高危人群。因此依据目前指南的推荐适应症，超过2/3的多基因检测候选人群为临床低危。在TAILORx研究纳入的所有临床低危人群中（N=6615），超过91%为基因低危（RS 0-10分；18.5%）或基因中危（RS 11-25分；72.5%），仅有8.9%为基因高危（RS ≥ 26分）。根据TAILORx结果，基因低危患者无论其临床风险高低，9年远处复发率均极低（1.8 ± 0.9%），无需辅助化疗，内分泌治疗足矣；临床低危基因中危患者，整体9年远处复发率也低于5%（4.7 ± 1.0%），除其中年龄<50岁、RS 21-25的潜在化疗获益人群（约占TAILORx研究所有临床低危人群的4.8%）外，亦可免除辅助化疗。也就是说，判断为临床低危的早期乳腺癌患者免除辅助化疗的概率至少超过86.4%。而对于临床低危并基因高危患者是否可以免除辅助化疗，虽然TAILORx研究不能给出答案，但我们可以从MINDACT试验得到一些端倪。与TAILORx研究设计相似，MINDACT试验利用70基因和Adjuvant! online评估早期乳腺癌患者的基因及临床风险，研究发现，临床低危伴基因高危患者（约占该研究全部临床低危人群的17.7%）接受辅助化疗并无显著获益。6因此，我们可以大胆推断：临床低危的早期乳腺癌患者无论其21基因风险高低，化疗获益的概率均不大，对这部分人群多基因检测预测化疗获益的价值有限。另一方面，TAILORx研究中27%的临床高危患者为基因高危，这部分患者是化疗获益可能性最大的人群。而其中占比超过70%的基因中低危人群，除年龄<50岁的基因中危患者存在化疗获益以外，其他患者均可免除辅助化疗，这部分人群才是多基因检测的真正获益人群。
综上，临床风险评估可以缩小21基因检测的候选人群，30%的临床高危患者才是21基因检测的最佳候选人群，临床低危患者并非必需依赖21基因检测才可做出治疗决策。
第二，50岁以下临床低危乳腺癌患者的辅助治疗如何选择？
TAILORx研究显示年龄与化疗获益存在交互作用，但如前所述，由于年龄并非预设分层因素，这种交互作用需审慎解读。此次公布的研究结果也显示年龄<50岁、RS 21-25分的早期乳腺癌患者能通过辅助化疗获益，但更细化的年龄分段亚组分析显示，只有年龄46-50岁的绝经前女性中观察到化疗获益，而同样年龄46-50岁的绝经后女性或年龄<46岁的女性均无化疗获益，特别是40岁以下年轻女性中辅助化疗联合内分泌治疗与单纯内分泌治疗的远处复发风险几乎完全相等。这一结果提示，化疗获益与年龄的交互作用可能更多反映的是绝经状态而非年龄本身的影响，也提示年龄<50岁人群中的化疗获益除源于化疗药物本身的肿瘤杀伤作用外，可能与其导致的卵巢功能衰退关系更为密切。1,7从TAILORx纳入的研究对象特点来看，绝大多数绝经前的基因中危患者（78.5%，1895/2415）仅接受了他莫昔芬或他莫昔芬联合芳香化酶抑制剂（AI）治疗，只有13.0%（313/2145）的患者接受了卵巢功能抑制（OFS）或OFS联合AI治疗。[1]鉴于TEXT/SOFT研究8年随访结果显示，与他莫昔芬单药治疗相比，OFS联合AI或他莫昔芬显著改善绝经前女性乳腺癌的无疾病生存。8我们有理由去猜想，如果这部分人群接受OFS联合他莫昔芬或AI治疗，是否仍会观察到相似的化疗获益。强化内分泌治疗而非化疗能否成为这部分人群的有效治疗，值得探索。
近年来，国内以21基因为代表的多基因检测热度持续升高。但我们必须看到，超过90%的21基因检测原始建模人群及84%的TAILORx试验入组人群均为白人女性，仅有4%为亚裔女性。9,10尽管TAILORx入组人群中，亚裔与白人女性的RS评分分布相似，11但考虑到亚裔女性乳腺癌较白人女性有显著的生存优势，12RS对亚裔女性乳腺癌患者预后和化疗获益的预测价值仍有待更大样本的研究确认。此次TAILORx结果再次提示我们，尽管以基因组信息为代表的组学数据可以为更精准的个体化治疗决策提供依据，但经典的临床病理信息对减少过度检查及优化医疗成本效益仍有不可替代的价值。在目前国人循证医学证据仍有缺失的情况下，抛弃唯多基因检测的迷信，在充分评价临床病理信息基础上，合理推荐与谨慎解读基因检测信息应是中国女性早期乳腺癌精准治疗的合理策略。
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