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专家共议：HER2阳性胃癌与众不同，多学科协作助力诊疗规范化

2019年06月30日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2019年6月14—16日，第十四届全国胃癌学术会议在沈阳隆重召开，国内外著名胃癌专家济济一堂，聚焦胃癌规范化诊疗、微创治疗、靶向治疗、免疫治疗等各领域，共议胃癌研究新进展、新技术和新理念。其中，HER2阳性胃癌作为一类特殊亚型，具有独特的预后和治疗方法，亦引发专家关注和热议。【肿瘤资讯】有幸在会议现场邀请到北京大学肿瘤医院内镜中心的吴齐教齐授、江苏省人民医院肿瘤内科的刘平教授、北京大学肿瘤医院病理科的孙宇教授、哈尔滨医科大学附属肿瘤医院胃肠外科的薛英威教授，就HER2阳性胃癌的多学科诊疗和研究进展展开探讨。

吴齐

主任医师

北京大学肿瘤医院内镜中心主任
中华医学会消化内镜分会结直肠学组秘书
中华医学会消化内镜分会超声内镜学组委员
中国抗癌协会肿瘤内镜专业委员会全国常委、胃癌专业委员会内镜学组副组长、胃癌专业委员会微创学组委员
中国医师协会外科分会肿瘤外科专业委员会全国常委
中国医师协会内镜分会全国委员
中华医学会呼吸病学分会介入学组委员
北京医学会消化内镜学分会委员、消化道早癌及病理学组委员
Endoscopy International Open 国际编委，中国肿瘤临床编委,中华电子胃肠镜杂志编委
IWCGO,IGCA,ESGE,JGES会员

刘平

主任医师（二级），南京医科大学内科学教授、博士生导师

江苏省人民医院（南京医科大学第一附属医院）肿瘤科
中国抗癌协会胃癌专业委员会内科学组委员
江苏省抗癌协会胃癌专业委员会委员
江苏省抗癌协会化疗专业委员会委员
江苏省医学会肿瘤化疗与生物治疗分会胃肠肿瘤学组委员
江苏省免疫学会肿瘤免疫专业委员会荣誉副主任委员
江苏省生物技术协会肿瘤生物诊断和治疗专业委员会副主任委员
南京生物工程学会理事

孙宇

主任医师、副教授，硕士生导师

北京大学肿瘤医院病理科，病理检验教研室副主任
美国Mayo Clinic病理科访问学者
北京市卫生系统高层次卫生技术人才学科骨干
北京市科技新星
北京医学会病理学分会第一届青年委员会委员
中国抗癌协会肿瘤病理专业委员会胃癌中青年协作组（学组）委员
中国抗癌协会肿瘤病理专业委员会肝脏病理协作组（学组）委员
中国医疗保健国际交流促进会胰腺疾病分会青年学组常务委员
中国医疗保健国际交流促进会结直肠癌肝转移分会青年委员
中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会委员
中国医师协会外科医师分会MDT专委会第一届委员会青年委员会委员
《中华病理学杂志》通讯编委
《中华肿瘤杂志》审稿专家

薛英威

主任医师、教授、博士研究生导师

哈尔滨医科大学附属肿瘤医院胃肠外科主任、外科教研室主任
中国抗癌学会胃癌专业委员会副主任委员
黑龙江省抗癌协会胃癌专业委员会主任委员
黑龙江省医学会胃部肿瘤分会主任委员
黑龙江省医学会普外科专业委员会副主任委员
普外科专业委员会外科试验学组副组长
黑龙江省医学会普外科专业委员会胃肠学组委员等职务

HER2检测对胃癌疗效预测和预后判断意义重大

吴齐教授：卫健委《胃癌诊疗规范》和《CSCO胃癌诊疗指南》均推荐，所有经病理诊断证实为胃腺癌的病例在治疗前均需进行HER2检测，推荐证据为ⅠA类。而对于接受了新辅助治疗的患者，如果能在原发灶处取到足够多的样本，建议重新进行HER2检测。治疗后出现复发或转移的患者，如有可能，也应再次行HER2检测。此外，已有研究发现，外周血标本ctDNA扩增与组织标本HER2阳性表达的一致率高达90%左右，因此，在无法取得肿瘤组织标本的情况下，外周血ctDNA也有一定的参考意义。

HER2状态不仅是一个疗效预测因子，能指导治疗方案的制定，也可能与预后相关。有研究发现HER2阳性且Laurence分型为弥漫型的胃癌预后差。相关研究尚在探索中。HER2状态可能不是一个独立的预后判断因素，但有可能是一个很重要的因素。因此，HER2检测应予加强。

刘平教授：胃癌具有高度的异质性，原发灶与复发灶和转移灶之间，生物学行为可能并不相同，即使原发灶HER2检测为阴性，复发或转移时，HER2也会转为阳性。已有研究发现，原发灶HER2阴性的患者，复发或转移以后复检标本，有5%~8%转为阳性。对于复检后HER2为阳性的患者，给予曲妥珠单抗联合化疗，获益程度与初次检测HER2阳性的患者相似，因此复发或转移病灶重新进行HER2检测意义重大。

曲妥珠单抗与不同的化疗方案联合，疗效均佳

刘平教授：ToGA研究确立了曲妥珠单抗联合化疗对HER2阳性胃癌患者的一线治疗地位，该研究中曲妥珠单抗与顺铂+氟尿嘧啶或卡培他滨联合较单纯化疗显著改善总生存（13.8个月vs 11个月）。此后，有多项临床研究尝试将曲妥珠单抗与其他化疗方案联合，均取得了不错的效果。如我们中国和韩国的一项研究将曲妥珠单抗与奥沙利铂和卡培他滨方案联合，治疗效果不亚于ToGA研究，有效率达67%，无进展生存期达7.7个月，总生存期达16个月以上。2012年德国的多中心观察研究HerMES中，曲妥珠单抗与不同的化疗方案联合，包括顺铂、奥沙利铂、氟尿嘧啶类、紫杉类，也获得了不亚于ToGA研究的结果。总而言之，在不同的临床研究中，曲妥珠单抗与不同的化疗方案联合都取得了很好的效果。

值得指出的是，今年的ASCO年会上报道了一项我们中国的多中心、前瞻性、非干预性真实世界的登记研究EVIDENCE的结果，该研究由全国85家医院参与，发现HER2阳性胃癌患者采用曲妥珠单抗联合化疗比单用化疗明显改善有效率、无进展生存和总生存期。

综上所见，对于HER2阳性的胃癌患者，如条件允许，建议化疗联合曲妥珠单抗，以使患者更大获益。

曲妥珠单抗用于HER2阳性胃癌的未来探索方向

薛英威教授：对于可手术的进展期胃癌，如果HER2为阳性，常规（新）辅助化疗与放疗并不足够，如在围手术期治疗中联合抗HER2靶向治疗，可能给患者带来更好的生存获益，国内外在这方面的研究已有很多。新辅助治疗方面：HER-FLOT研究显示，曲妥珠单抗联合FLOT方案（多西他赛+奥沙利铂+氟尿嘧啶）用于HER2阳性局部进展期胃食管腺癌的病理完全缓解（pCR）率达23%；而在NEOHX研究中，曲妥珠单抗联合XELOX（卡培他滨+奥沙利铂）方案18个月无病生存（DFS）率达 71%。辅助治疗方面：TOXAG研究显示，曲妥珠单抗联合XELOX及放化疗辅助治疗胃或胃食管结合部癌1年和2年的DFS率分别为65.7%和55.5%。

对于不可切除的进展期胃癌，曲妥珠单抗联合化疗同样有用，可实现一定的转化率，一项研究以DCS方案（多西他赛+顺铂+替吉奥）与曲妥珠单抗联合用于不可切除的HER2阳性转移性胃癌，结果获得了100%的肿瘤缓解率和56.3%的手术转化率。

对于晚期胃癌，在曲妥珠单抗联合化疗的基础上加用免疫治疗，也显示出不错的前景。2019年的ASCO-GI大会报道了一项帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+化疗一线治疗HER2阳性转移性胃癌的Ⅱ期研究，结果显示，客观缓解率达87%，疾病控制率达到100%，中位无进展生存期长达11.4个月，6个月时67%的患者未出现疾病进展；患者的中位总生存（OS）尚未达到，12个月的OS率达到76%。结果非常鼓舞人心。

由此来看，我们可能需要将视野放得更大，曲妥珠单抗不应仅局限在晚期胃癌的治疗，在新辅助甚至辅助治疗领域，同样值得进行探索和研究。

刘平教授：对于HER2阳性患者，曲妥珠单抗联合化疗已经取得了很好的效果。近两年免疫治疗的研究如火如荼，免疫治疗用于胃癌也取得了一定的疗效。薛教授刚刚谈到了2019 ASCO-GI免疫+曲妥珠单抗+化疗用于HER2阳性胃癌的研究，我认为如果能在HER2阳性患者中进一步通过分子生物学标志物如PD-L1表达、肿瘤突变负荷、MSI-H等来筛选优势人群，疗效可能会更好，这也是今后的临床研究需要关注的方向。

多学科协作提升HER2检出率助力诊疗规范化

孙宇教授：HER2检测主要包括免疫组化和原位杂交两种方法。我国于2011年制定了《胃癌HER2检测指南》，对HER2检测流程和判读标准给予了规范化的指导意见。该指南已于2016年进行更新。目前在全国范围内，HER2检测全程要严格依照2016年的《胃癌HER2检测指南》执行，相关检测要使用中国国家药品监督管理局批准的试剂盒。

我国在胃癌HER2检测方面仍存不足。2018年，全球多中心HER2研究HER-EAGLE数据发表，发现我国较其他国家的胃癌HER2检出率低，主要原因为我国的小标本活检的HER2检出率低。实际上对于小标本活检，如果严格按规范的流程操作，因其组织小，固定会很充分，减少了因组织处理和固定不佳导致的假阴性，检出率应该很高。但我国的活检标本HER2检出率低，这方面仍需进一步规范化。

如何提高HER2阳性检出率？首先，胃镜下取材是HER2检测的第一步，也是关键的一步。由于胃癌具有高度的异质性，多点取材可以避免异质性对HER2检测结果的影响，取材应不少于6块组织，一般建议6~8块，且活检时尽量避开变性坏死的区域。而对于手术标本，外科医生在手术切除后，应尽快固定标本，因为胃腔中的胃酸或消化酶等可降解膜蛋白，影响HER2检测结果的准确判读。中国《胃癌HER2检测指南》建议：手术标本应在离体后20~30分钟内进行标记、切开和固定等处理。根据《胃癌HER2检测：亚太工作组推荐》建议，胃癌手术标本在离体后60分钟内进行标记、切开和固定。总体来说，HER2检测需要外科、内镜科和病理科多学科通力协作，提高检出率。

吴齐教授：对于内镜医生来说，提升HER2检出率要做好以下几点。首先，要提高内镜下的胃癌检出率。第二，对于多原发癌，活检的时候应在病变的边缘区取材，特别是食管胃交界处的腺癌，以提高HER2阳性检出率。第三，对于取出的活检标本，应该在15分钟内尽快以10%的中性福尔马林固定，并在48小时内做好病理切片，以做诊断。第四，对于HER2++的患者，积极建议FISH复检，以进一步提高HER2检出率。