第58例
乳腺癌中HER2阳性乳腺癌素来被称为“最凶险的乳腺癌”，是乳腺癌中进展快、易复发转移且预后不良的一类。因此对于HER2阳性的乳腺癌患者，抗HER2治疗应尽早、全面和坚持不懈的持续治疗。
德州市第二人民医院乳腺二科主任
德州市卫生英才
中国抗癌基金会靶向治疗项目指定专家
山东省抗癌协会乳腺分会青年委员
山东医师协会乳腺甲状腺分会会员
德州首批中青年专家
德州医学会乳腺专业委员会主任委员
德州市首届好医生口碑榜获得者
德州市医学会医疗事故鉴定专家库成员
德州市健康教育专家
德州市十佳青年医师
德州市第二人民医院乳腺二科医师
毕业于青岛大学。在读研究生期间参与“国家自然科学基金”课题并结题，参与“中国乳腺癌多中心数据库”统计完善与病理随访，参与主办多届“青岛国际乳腺癌高峰论坛”并在会议发言，发表SCI及核心期刊多篇。对乳腺良性疾病诊断与治疗，乳房肿块穿刺及良性肿瘤微创旋切术；乳腺恶性肿瘤诊断，各种先进手术方式(乳腺癌保乳术，乳腺癌墈乳房再造术)及乳腺癌全身治疗，晚期乳腺癌规范治疗有深入研究。
基本情况
患者女性，34岁，平素月经规律。主诉因“左乳腺癌术后5年，多发转移4年余”入院，否认家族史和慢性病史。
既往手术及辅助治疗
患者既往2014年4月于外院行左乳腺癌改良根治术，病理示：左乳腺浸润性癌双灶，一处大小约2.5cm×2.5 cm，另一处1.8cm×1.3 cm，SBRⅡ-Ⅲ级，腋窝淋巴结转移11/25枚。免疫组化结果：ER（-），PR（-），HER2（3+），Ki-67（+，45%）。结合患者病史、相关影像学和病理检查结果，诊断为：左乳腺浸润性癌改良根治术后（pT2N3M0，ⅢC期），分子分型：HR阴性HER2阳性型。术后2014年4月—8月，行6周期多西他赛联合表柔比星（ET）方案辅助化疗，后因个人原因未行放疗、靶向治疗，患者定期复查，未见明显转移或复发征象。
第一次复发
2015年12月常规复查时CT提示：肝脏占位，胸椎部分骨质破坏，结合病史转移不除外（图1）。肝占位穿刺病理：肿瘤细胞考虑来源于乳腺。DFS：20个月。结合患者病史、穿刺病理结果，反复告患者乳腺癌HER2阳性患者靶向抗HER2治疗的重要意义，患者因经济原因多次明确拒绝，行4周期多西他赛+多柔比星+环磷酰胺（TAC）方案治疗，同时给予唑来膦酸对抗骨转移。化疗完成后定期复查，未见明显转移或复发征象。
图1 患者腹部CT提示肝脏占位和胸椎骨质破坏
第二次复发
2017年2月，患者自述经常性头痛，间断钝痛，头晕伴有双眼模糊。颅脑MRI示（图2）：右顶叶及小脑半球占位，结合患者病史符合脑转移瘤可能性大。
PFS1为14个月。
图2 患者颅脑转移瘤可能性大
结合患者病史、穿刺病理结果，再次重申乳腺癌HER2阳性患者靶向抗HER2治疗的重要意义，最终患者及家属表示同意。二线给予紫杉醇+卡培他滨联合曲妥珠单抗（TXH）方案治疗8周期，具体剂量为：紫杉醇 175mg/m2 静滴d1, 卡培他滨 1000mg/m2 口服bid d1-d14，曲妥珠单抗初始8mg/Kg，后续6 mg/Kg静滴d1，期间给予唑来膦酸预防骨不良事件和给予降低颅内压、保肝等对症治疗。治疗完成后给予全脑放疗DT50Gy/25f。8周期化疗及放疗完成后，综合疗效（图3）评价为部分缓解(Partial Response，PR)。
图3 患者TXH方案8周期治疗和放疗后复查
第三次进展
患者8周期TXH方案化疗完成后，给予H方案维持治疗，期间因个人原因停用曲妥珠单抗。2018年9月复查肝脏病灶较前进展，综合疗效评价为病情进展(progressive disease，PD)。结合患者病史，行长春瑞滨联合曲妥珠单抗（NH）方案三线治疗，具体用法为：长春瑞滨25mg/m2静滴d1，1/7d，曲妥珠单抗6mg/kg 静滴d1，1/21d。2019年3月进行综合疗效评价（图4）为部分缓解(partial response，PR)。治疗完成后给予曲妥珠单抗维持治疗至今，期间定期复查未见明显新发转移或疾病进展征象。
PFS2为19个月，截至当前，患者总生存期为61个月。
图4 患者NH方案治疗后复查
图5 患者治疗历程
总结
患者绝经前女性，月经规律。2014年行左乳腺癌改良根治术，病理示：左乳腺浸润性癌双灶，一处大小约2.5cm×2.5 cm，另一处1.8cm×1.3 cm，SBR II-III级，腋窝淋巴结转移11/25枚。免疫组化结果：ER（-），PR（-），HER2（3+），Ki-67（+，45%）。术后行6周期多西他赛联合表柔比星（ET）方案辅助化疗。2015年12月发现肝脏和胸椎转移，行4周期TAC方案治疗，2017年2月提示颅脑转移，行8周期TXH方案治疗。2018年9月复查病情进展(PD)。给予长春瑞滨联合曲妥珠单抗（NH）方案治疗，后给予曲妥珠单抗维持治疗至今，期间定期复查未见明显新发转移或进展征象。
点评专家
中国科学院大学附属肿瘤医院（浙江省肿瘤医院）院长助理、乳腺肿瘤内科主任
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委
中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会常委
浙江省抗癌协会乳腺癌专业委员会候任主任委员
浙江省抗癌协会肿瘤内科专业委员会主任委员
浙江省转化医学学会精准医学分会会长
点评
患者绝经前女性，月经规律。患者手术、多次化疗靶向治疗史。分析患者年龄、既往治疗和手术病理等情况，结合美国NCCN2019 V1乳腺癌指南和《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南（2019）》分析认为，截止目前未出现疾病新的复发或进展，患者既往化疗、手术和靶向治疗的序贯治疗，在患者依从性不高的情况下，目前来看是合适且有效的。结合此病例，对于HER2阳性乳腺癌的患者，有以下关键环节：
1.尽早使用抗HER2治疗
乳腺癌中HER2阳性乳腺癌是一种凶险程度很高的乳腺癌类型，其绝大部分依赖于HER2通路来驱动肿瘤细胞的增殖，与肿瘤侵袭性强、复发率高有关。乳腺癌治疗无论处于什么阶段，对于有HER2阳性表达的肿瘤患者，抗HER2治疗是首要选择。临床工作中，告知所有HER2阳性复发转移的乳腺癌患者应及时接受HER2靶向治疗。曲妥珠单抗（trastuzumab）是HER2阳性乳腺癌治疗的标准药物，已被各类指南的推荐和首选，其显著改变了HER2阳性乳腺癌的结局，能显著延长HER2阳性晚期乳腺癌患者的总生存期(overall survival，OS)，显著降低复发和病死风险。随着驱动基因重要性的不断增强，首先明确判断HER2状态称为分子分型的重要原则。目前病理切片常规会进行HER2检测，HER2阳性的定义为：免疫组化为HER2(3+)或HER2（2+）进一步HER2原位杂交(in situ hybridization, ISH)检测为阳性。需要患者、患者家属和医务人员的密切沟通交流才能保证选择最好的治疗方案。
2.抗HER2治疗贯穿始终
患者在首次改良根治手术病理免疫组化提示为HER2(3+)，应坚持“尽早抗HER2，尽早获益”的理念。当时患者因自身原因错失的靶向治疗的机会，为日后肿瘤的提早复发埋下了祸根。特别是对于HER2阳性乳腺癌患者来说，如果没有坚持“尽早抗HER2，尽早获益”的理念，那么在后期复发或转移后再进行抗HER2治疗，即使“亡羊补牢”，其远期疗效也不如提早使用的患者。因此建议HER2阳性的乳腺癌患者在术后尽量早期使用曲妥珠单抗治疗，即使辅助化疗已经结束，但五年内尚未出现复发或转移的患者，仍可以考虑补救使用曲妥珠单抗。HER2阳性乳腺癌应用曲妥珠单抗辅助治疗的标准用药时间为1年。
针对HER2阳性复发转移乳腺癌，首选治疗应是以抗HER2为基础的联合化疗或内分泌治疗。对于既往未接受过曲妥珠单抗治疗的HER2阳性复发乳腺癌患者，以曲妥珠单抗为基础联合化疗的方案是这部分患者晚期一线的标准治疗方案。目前，曲妥珠单抗是目前应用最主要、最广泛的HER2靶向药物。
该患者直到出现脑转移后，才同意应用曲妥珠单抗联合化疗治疗。8周期的TXH方案取得了令人满意的临床效果。既往CHAT研究证实，对于能够耐受双药化疗的患者，三者的联合比曲妥珠单抗联合多西他赛效果更优，尤其适用于维持治疗的患者，故患者在治疗完成后给予卡培他滨联合曲妥珠单抗维持治疗或许是更优的选择。
在化疗完成后，该患者单药曲妥珠单抗的维持治疗提前终止，导致疾病较早进展。结合患者既往抗HER2治疗曲妥珠单抗有效，曲妥珠单抗停药后才进展，不属于抗HER2治疗药物的耐药。故在三线化疗中再次应用曲妥珠单抗作为抗HER2治疗是合适的选择[2-3]。
3.遵照指南与规范至关重要
相对于其他恶性肿瘤的预后，乳腺癌生存期较长。这不仅是肿瘤本身的原因，也与治疗手段的多样、医患配合的默契和治疗的规范多方面原因有关。此病例多次建议曲妥珠单抗靶向治疗被拒绝，在曲妥珠单抗维持治疗期间，也未能坚持抗HER2治疗。反映出患者治疗依从性不佳，目前能取得这样的效果实属不易。
通过此病例，应知晓规范治疗需要医患充分交流，医生必须首先遵照指南，该病例自始至终存在存在需要改进或商榷之处。除了患者的依从性差之外，医生的沟通技巧与成效有待提高。
患者获得较长生存时间与抗HER2补救治疗及连续使用十分相关，因此，规范抗HER2治疗对于HER2阳性晚期乳腺癌治疗至关重要。
1. Gennatas C G, Michalaki V, Gennatas S. Trastuzumab plus capecitabine and docetaxel as first-line therapy for metastatic breast cancer: Phase II results.[J]. Journal of Clinical Oncology, 2009.
2. Extra J M, Antoine E C, Vincentsalomon A, et al. Efficacy of Trastuzumab in Routine Clinical Practice and After Progression for Metastatic Breast Cancer Patients: The Observational Hermine Study[J]. Oncologist, 2010, 15(8):799.
3. Verma S, Miles D, Gianni L, et al. Trastuzumab emtansine for HER2-positive advanced breast cancer.[J]. New England Journal of Medicine, 2013, 368(25):1783-91.
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