梨花似雪草如烟，春在秦淮两岸边。4月26日，六朝古都南京迎来中国临床肿瘤学会（CSCO）指南大会。2018年4月，《中国临床肿瘤学会（CSCO）头颈部肿瘤诊疗指南2018》首次发布。时隔1年，CSCO头颈部肿瘤指南迎来重大更新。作为《中国临床肿瘤学会（CSCO）头颈部肿瘤诊疗指南2019》版的主要执笔人，同济大学附属东方医院肿瘤医学部副主任兼一期临床试验中心主任郭晔教授与您分享指南更新那些事儿。
《中国临床肿瘤学会（CSCO）头颈部肿瘤诊疗指南2019》更新亮点
亮点一：新版指南首次将鼻咽癌诊疗纳入头颈部鳞癌部分，同时在国内首次提出PD-1抑制剂对鼻咽癌二线治疗具有一定挽救疗效
中国鼻咽癌病例约占全球40%，是中国的高发疾病。在鼻咽癌放疗专家委员的支持下，新版指南新增鼻咽癌诊疗部分。来自国内的鼻咽癌相关循证医学证据对新版指南起到重要的补充作用，头颈部肿瘤诊疗指南趋于完美。
目前，美国国家综合癌症网络（NCCN）指南已推荐将纳武利尤单抗等PD-1抑制剂作为非角化型鼻咽癌二线治疗方案[1]。而新版指南在国内首次提出可将PD-1抑制剂作为鼻咽癌二线的治疗方向，认为纳武利尤单抗等PD-1抑制剂对一线含铂类治疗失败的转移或复发的鼻咽癌具有一定挽救治疗效果。
新版头颈部肿瘤指南暂时没有把PD-1抑制剂放在鼻咽癌治疗的推荐目录中主要问题在于还缺乏一些随机对照研究的证据。但是基于已有研究结果，PD-1抑制剂很可能在未来的随机研究中获得阳性结果，一旦研究结果问世，其推荐级别可能会有相应改善。
亮点二：头颈部肿瘤病理诊断标准与国际接轨
新版指南与国际指南全面接轨，采用了最新国际抗癌联盟（UICC）、美国癌症联合委员会（AJCC）的第八版分期，有效提升病理分期的准确性和可重复性，对制订治疗策略及选择治疗方案具有重要的指导意义。新增标准包括：
HPV病因学因素
部分口咽癌是因为人乳头瘤状病毒（HPV）感染而非源于烟草或者酒精，致癌因素发病机制不同，所以信号传导通路、生物学行为等均有较大区别，因此不能使用传统分期定义HPV阴性和阳性这两种肿瘤。HPV阳性肿瘤的手术治疗、放射治疗、化学治疗效果均优于HPV阴性肿瘤。在第八版AJCC或者UICC分期中，通过检测HPV p16免疫组化，把口咽癌分成HPV阴性和HPV阳性两个不同亚组。这对HPV阳性口咽癌规范诊疗具有重要影响。
浸润深度（depth of invasion, DOI）
既往口腔癌单纯根据肿瘤大小进行分期。新版指南将肿瘤浸润深度作为另一重要的分期指标，使得部分恶性程度较高、易发生淋巴结转移的“小病灶深浸润”的病例分期更为准确，避免因为分期误导治疗。
淋巴结包膜外侵犯（extranodal extension, ENE）
新版指南首次把淋巴结包膜外侵犯指标从预后因素定义为分期因素，对制订治疗策略及选择治疗方案具有重要指导意义。例如，早期肿瘤若发现淋巴结包膜外侵犯，则淋巴结分期将从原版N1分期提升为新版N3分期，治疗策略将需要相应调整，临床可准确掌握肿瘤预后。
亮点三：系统性治疗更新，国内首次将PD-1抑制剂列为头颈鳞癌二线推荐疗法，纳武利尤单抗成头颈鳞癌二线治疗新选择
既往复发/转移性头颈部鳞癌存在很大的治疗瓶颈。虽然在一线治疗中联合靶向治疗的整体缓解率可达到40%~50%，中位总生存时间有可能超过1年。但一旦患者对联合治疗失败，后续治疗机会极其有限。而化疗药物缓解率不超过5%，中位总生存时间不足半年，患者短期即面临疾病进展，甚至死亡威胁。
美国国家综合癌症网络（NCCN）头颈部肿瘤学临床实践指南目前已将纳武利尤单抗列为含铂化疗期间或化疗后进展的非鼻咽癌患者的首选治疗方案[2]。目前，鉴于2018年多款PD-1抑制剂在国内上市，新版指南中，包括纳武利尤单抗在内的PD-1抑制剂在国内首次被列为复发或转移性头颈鳞癌Ⅱ级推荐用药。
纳武利尤单抗的重要优势在于研究中纳入东亚人群。亚裔人群亚组分析中，纳武利尤单抗显示出对亚洲人较好的疗效。经较长时间的生存随访，数据成熟。根据CheckMate 141Ⅲ期临床研究，纳武利尤单抗是唯一单药治疗可显著延长总生存期的PD-1抑制剂，可使患者长期受益且总体安全性良好。
显著延长总生存期：纳武利尤单抗的2年总生存率较对照组提高近3倍至16.9%；患者中位总生存期延长至7.7个月（对照组5.1个月），对于PD-L1 ≥ 1%的患者，中位生存期延长至8.2个月（对照组4.7个月）。
可长期获益：纳武利尤单抗的客观缓解率（ORR）达13.3%，持续反应时间达9.7个月，较对照组（ORR 5.8%，DOR 4.0个月）均提高2倍以上。
安全性良好：纳武利尤单抗治疗患者发生的3~4级不良事件发生率仅13.1%（对照组35.1%），多数可控易管理。
由于PD-1抑制剂在中国暂未获批头颈鳞癌适应证，基于指南强调普及性的特性，暂时没有按照国外指南将它列入Ⅰ级专家推荐，而是把它列入Ⅱ级推荐。目前，国家药品监督管理局已经可以接受国外临床数据，结合国人对药物安全性评价来进行上市许可审批。相信未来国内也会批准纳武利尤单抗头颈部肿瘤相关适应证。随着临床进一步的应用，该证据级别有望提升，推荐级别也会有相应调整。
未来免疫治疗将成为头颈部肿瘤除外科手术、放疗、化疗、靶向治疗四块拼图外的第五块拼图，且通过联合治疗，未来免疫治疗可能在复发/转移性头颈部鳞癌治疗中发挥更大作用。目前PD-1抑制剂联合化疗、联合放疗、联合免疫治疗等相关研究均在开展中，相信未来将有更多结果发布。
郭晔教授接受媒体群访
国家政策的支持让CSCO指南推荐临床可及
新版指南兼顾系统性、原则性、纲领性、可行性，进一步促进中国头颈部肿瘤诊疗规范化，缩小我国头颈部肿瘤诊疗与国际水平的差距，对肿瘤科医生制订治疗策略及选择治疗方案具有重要的指导意义，帮助更多患者延长生存期。
虽然头颈部肿瘤治疗药物较为匮乏，但新版指南将PD-1抑制剂作为推荐之后，化疗、靶向、免疫等治疗均有药物选择，与国际水平进一步接轨。且多项联合治疗的临床试验正在进行，未来患者也将有更多治疗选择。得益于国家政策、公司等基于中国患者支付能力在策略上进行的重要调整，因此，目前PD-1抑制剂在国内并非遥不可及。
[1] National Comprehensive Cancer Network. NCCN clinical practice guidelines in Oncology: Head and Neck Cancers (2019.V1)
[2] National Comprehensive Cancer Network. NCCN clinical practice guidelines in Oncology: Head and Neck Cancers (2019.V1)
*目前纳武利尤单抗尚未在中国大陆地区获批头颈鳞癌及鼻咽癌相关适应证
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