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HER2阳性早期乳腺癌1年曲妥珠单抗辅助治疗，中国学者再添新声

2019年04月18日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2018年ASCO会议上一项针对曲妥珠单抗辅助治疗缩短疗程对比1年标准疗程的PERSEPHONE研究达到了非劣效的结果，再次将曲妥珠单抗辅助治疗疗程的问题推到了风口浪尖上。2019 St. Gallen会议上，国内外专家针对此热点问题也再次进行了讨论，89.8%的专家仍认为1年的曲妥珠单抗是标准治疗模式，这说明仍有近五分之一的专家接受短疗程的理念。为此，来自南方医科大学南方医院乳腺科的姚广裕教授在Cancer Treatment Reviews ( Vol. 75, March 2019, Pages 12~19，IF=8.122) 上发表了一篇有关HER2阳性早期乳腺癌的辅助曲妥珠单抗治疗疗程的meta分析，旨在为这一热点争议话题提供新的证据。

姚广裕

副主任医师、硕士研究生导师

南方医科大学南方医院
从2000年起一直从事乳腺癌的临床工作和研究
现任广东省中医药学会乳腺病专业委员会副主任委员
广东省保健协会乳腺保健分会副主任委员
广东省精准医学应用学会乳腺肿瘤分会常务委员
广东省抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
广东省健康管理学会乳腺病专业委员会委员
广东省医学会乳腺病学分会青年委员会委员
广东省医院协会肿瘤防治管理专业委员会化疗学组成员
广东省肿瘤学分会生物标志学组成员
主持省级基金多项，主要参与国家十二五课题1项，发表SCI论著多篇。目前担任《南方医科大学学报》和《中山大学学报医学版》特约审稿人

众所周知，四大经典研究（HERA、N9831、B31、BCIRG006）的探索奠定了1年曲妥珠单抗的辅助标准治疗地位，Cochrane Review研究（纳入了8项大型研究）也显示曲妥珠单抗辅助治疗可减少40%乳腺癌复发和34%相关死亡，所以1年曲妥珠单抗的辅助治疗成为HER2阳性早期乳腺癌的标准治疗并早已被各大国内外指南推荐。

尽管1年曲妥珠单抗的辅助治疗疗程是广泛接受的标准治疗，但是在学术界，对于曲妥珠单抗辅助治疗疗程问题专家们一直在广泛热议和探讨。近年来有多项短疗程研究（HORG、PHARE、SHORT-HER、SOLD、PERSEPHONE研究）探索辅助曲妥珠单抗治疗短疗程是否同样获益的问题，但仅一项在2018年ASCO会议上公布的PERSEPHONE研究达到非劣效结果。那么HER2阳性早期乳腺癌曲妥珠单抗辅助治疗短疗程到底是否可以接受？1年的标准治疗的地位是否能够被撼动？南方医科大学南方医院乳腺科姚广裕教授展开了针对目前多项短疗程非劣效研究的mata分析，希望进一步探索HER2阳性早期乳腺癌的辅助曲妥珠单抗的治疗疗程问题，为这一热点话题再添新声。

该meta分析纳入了目前有关短疗程的6项研究，包含HORG、PHARE、SHORT-HER、SOLD、PERSEPHONE、E2198研究。其中SHORT-HER和SOLD是2项探索9周对比1年的曲妥珠单抗治疗疗程的研究，E2198是1项探索12周对比1年的曲妥珠单抗治疗疗程的研究，HORG、PHARE和PERSEPHONE研究是3项探索6个月对比1年的曲妥珠单抗治疗疗程的研究。具体研究细节如下：

该meta分析总体结果显示， 1年标准曲妥珠单抗治疗较短疗程显著改善患者的DFS（HR=1.13; 95% CI=1.03~1.25; P=0.01）和OS（HR=1.16; 95% CI=1.01~1.32; P=0.03 ），再次肯定了1年标准辅助曲妥珠单抗治疗疗程的获益。

精准治疗的当下，研究之路从不停步

针对HER2这一乳腺癌明确的驱动基因，靶向治疗是尤为关键的治疗手段。针对治疗目标为可治愈的早期乳腺癌，HER2阳性早期乳腺癌的辅助抗HER2治疗之路的发展就尤为关键。本研究作者来自南方医科大学南方医院乳腺科的姚广裕教授针对精准诊疗的当下HER2阳性早期乳腺癌辅助曲妥珠单抗治疗模式以及未来的诊疗发展方向也进行了探讨。

1．HER2阳性早期乳腺癌辅助曲妥珠单抗短疗程治疗模式是否真的合适？

无论9周、12周还是6个月，除了PERSEPHONE研究外，均为以失败告终，未到达非劣效的结果。该meta分析做出了进一步的分析：

（1）研究人群：PERSEPHONE研究入组时间长达8年，随机时间为治疗6个月内，纳入的患者淋巴结阴性的占60%（既往短疗程研究占比在20%~55%），ER阳性占69%（既往短疗程研究占比均低于此）。根据以上研究情况显示，此项研究时间跨度大，随机时间窗达6个月，存在潜在的偏倚；纳入的患者多为预后相对较好的低危患者，但接受蒽环和紫杉治疗的患者却达半数，不符合目前对于早期低危HER2阳性乳腺癌患者多采用降阶化疗的单药紫杉模式的研究方向和诊疗趋势。

（2）治疗模式：PERSEPHONE研究中接受蒽环和紫杉治疗的患者占48%，而治疗中紫杉与曲妥珠单抗同步使用的患者仅占47%，而目前的研究结果和临床实践均显示辅助紫杉化疗中联合曲妥珠单抗可显著提高低危患者的DFS，因此PERSPEHONE研究中患者特征相对低危为主，研究方案与治疗模式均已不符合当下的治疗的治疗模式和理念。不同的短疗程研究，紫杉醇的药物剂量使用存在差异，而曲妥珠单抗与部分化疗药物有协同作用，因此不同剂量、治疗间隔和不同研究的化疗药物可能导致不一致的结果。更有效的曲妥珠单抗+化疗的联合治疗模式以及机制仍需探索。

（3)治疗疗效：由于此研究仅为非劣效研究，非劣效界值为1.31，相对较宽，这也意味着对于真正的临床患者如接受短疗程曲妥珠单抗的治疗，需接受曲妥珠单抗短疗程所带来的4年DFS绝对值降低 2%~3%，而这对一个可治愈的早期乳腺癌患者来讲，是具有极大的风险。基于曲妥珠单抗的大量研究数据以及多年临床使用经验，安全性良好，因此在以治愈为临床治疗目标的前提下，临床实践首要问题是应充分保证早期乳腺癌患者临床治疗疗效。

该中心开展的meta分析是结合目前有关短疗程的全部6项研究， 1年标准曲妥珠单抗与缩短疗程相比，结果均显示1年曲妥珠单抗辅助治疗更优，仍是目前标准治疗。

2．HER2阳性早期乳腺癌辅助抗HER2治疗未来精准治疗方向在何方？

（1）HER2阳性早期乳腺癌低危患者：降阶不减效，治愈仍可期

该meta分析针对不同的ER状态和淋巴结状态也做了进一步的分析，结果显示无论ER状态或淋巴结状态，1年曲妥珠单抗的辅助治疗获益都是更明显的。目前，化疗特别是蒽环类药物对于患者的不良反应增加是尤为明显的，尤其是不可逆性剂量相关性的心脏结构性损害。因此，APT研究为此给我们指明了未来的方向，最新发布在2019年3月JCO 杂志上的7年随访结果显示，针对低危患者，在1年标准的曲妥珠单抗的基础上可降阶化疗，7年DFS可达93.3%。曲妥珠单抗的心脏安全性经过大量的临床研究和临床实践的证实，除有严重基础心脏疾病的患者外，患者安全性良好，且可逆性的心功能障碍都是可耐受和可恢复的。因此，对于低危患者，结合目前的研究证据，临床诊疗趋势以及各大国内外指南均推荐在1年标准的曲妥珠单抗的基础上降阶化疗（省略蒽环类化疗）的治疗模式。

（2）HER2阳性早期乳腺癌高危患者：升阶增效佳，治愈仍可待

HER2阳性早期乳腺癌高危患者的治疗，辅助双靶的APHINITY研究给予了我们前进路上的指路灯。针对HR阴性或LN阳性的高危患者，曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗的双靶治疗联合化疗能显著降低此类患者的复发风险分别为24%和23%，双靶组3年IDFS可达94.1%。APHINITY研究中国亚组结果进一步显示，相比曲妥珠单抗+化疗方案，帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗+化疗方案可使整体人群复发或死亡风险降低37%，其中高复发风险人群获益更高，复发或死亡风险可降45%~51%。目前，帕妥珠单抗+曲妥珠单抗联合化疗方案现已被中国及各大际权威临床指南推荐用于 HER2阳性早期乳腺癌辅助系统治疗。而在双靶逐渐成为标准治疗的形势下，短疗程的曲妥珠单抗更是无法契合双靶治疗方案的完成。

医路漫漫，HER2之路，精准当下，引领未来，你我相伴。

2019年04月19日

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2019年04月19日

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