您好,欢迎您

【医学前沿】PD1单克隆抗体体外特征

2019年03月28日
作者:李峻岭教授
来源:“医科院肿瘤医院李峻岭医生”微信公号

以PD1/PDL1单抗所代表的免疫疗法,从2014年获批以来,在肿瘤治疗方面显示了巨大的潜力,国内外诸多药企纷纷研发,面对这些如雨后春笋般出现的同类型新药,很多人这时候都有一个大大的问号,这些药物有什么不同?

为了解决困惑,我们会追根溯源到临床前评估方面进行分析,希望能够启发大家更多的思考。

               
李峻岭
教授

中国医学科学院肿瘤医院内科主任医师、教授、博士生导师
主要从事恶性肿瘤的化疗及生物靶向治疗擅长肺癌的内科治疗
北京肿瘤防治研究会转化医学分委会主任委员
美国临床肿瘤学会(ASCO)会员
国际肺癌研究学会(IASLC)会员
中国老年肿瘤专业委员会(CGOS)肺癌分委会副主任委员
北京桓兴肿瘤医院副院长
2011年首批北京健康科普专家

单克隆抗体的基本结构及功能

1.jpg抗体是由B细胞受抗原刺激后增殖分化为浆细胞所产生的,具有多种生物学功能、介导体液免疫的重要效应分子,单克隆抗体是由单一杂交瘤产生,针对单一抗原表位的特异性抗体,结构均一、纯度高、特异性强且易于制备。

结构决定功能,是后面一切的基础。

抗体基本结构是两条完全相同的重链和两条完全相同的轻链通过二硫键连接的呈Y形的单抗,每条肽链分别由2~5个约110个氨基酸,序列相似但功能不同的结构域(又称功能区)组成。抗体在结构上可分为抗原结合域Fab和结晶区域Fc ,Fab段由轻链和部分重链构成,特异性识别肿瘤相关抗原,而Fc 段则由剩余的重链部分构成,可与补体或免疫细胞(如自然杀伤细胞、巨噬细胞和中性粒细胞) 表面的Fc受体结合以激活相应的免疫应答,即抗体依赖的细胞毒性作用( antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity,ADCC)、抗体依赖的细胞吞噬作用(antibody-dependent cell-mediated phagocytosis ,ADCP) 和补体依赖的细胞毒性作用( complement-dependent cytotoxicity,CDC) 。Fc也决定了抗体自身免疫原性,与抗药抗体(ADA)相关,一方面通过中和抗体对药代动力学产生影响,另一方面也可通过其他机制干扰,比如药物-抗药物抗体复合物形成空间位阻,妨碍药效的发挥,从而影响药物的清除、血浆半衰期和生物分布。

重链恒定区抗原性的差异分为五类:μ 链、γ 链、α 链、δ链。不同的重链与轻链组成的完整的抗体分子,分别被称为IgM、IgG、IgA、IgD和IgE,不同类的抗体分子有不同的特征,即使是同一类抗体,铰链区氨基酸组成等不同也可将其分为不同的亚类,如IgG可分为IgG1~ IgG4。绝大多数治疗性抗体都是lgG,lgG半衰期约20-23天,是再次免疫应答产生的主要抗体,而IgM、IgA、IgD和IgE四类免疫球蛋白的半衰期均小于10天。

IgG单抗每条链又分为恒定区(constant region,C区)和可变区(variable region,V区),恒定区是靠近C端氨基酸序列相对恒定的结构域,可变区是抗体中轻链和重链靠近N端的氨基酸序列变化较大的结构域,可变区决定抗体的抗原特异性,抗体对抗原的识别依赖于此区。可变区内存在3个区域的氨基酸组成和排列顺序高度可变的高变区(hypervariable region,HVR),该区域形成的与抗原表位互补的空间构象,又被称为互补决定区(complementary determining region,CDR),与可变区的其他部分相比,CDR序列可变性更高。可以说可变区决定了抗体的抗原结合能力,而CDR又是核心中的核心。

板式/校对:王静

图片来源:网络