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【第16届中国肺癌高峰论坛】大咖共话肺癌“围手术期”辅助化疗和辅助靶向治疗的地位与争议

2019年03月19日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2019年3月1日，第16届中国肺癌高峰论坛在广州盛大召开，此次会议由中国临床肿瘤学会和中国抗癌协会肺癌专业委员会主办，中国胸部肿瘤研究协作组、广东省抗癌协会肺癌专业委员会、广东省医学科学院、广东省人民医院和广东省肺癌研究所承办，美国礼来公司协办。会议期间【肿瘤资讯】邀请到复旦大学附属肿瘤医院的陈海泉教授、复旦大学附属中山医院的王群教授和北京大学人民医院的杨帆教授就近20年肺癌围手术期领域的研究进展、治疗方式以及外科研究未来发展等话题进行探讨和分享。

杨帆教授：近20年来，肺癌围手术期领域的重要进展、变化和定论有哪些呢？

陈海泉教授：首先是辅助治疗，20世纪90年代并没有研究证实辅助治疗在肺癌手术患者治疗中的地位。直到21世纪初，几项前瞻性随机临床研究结果奠定了辅助化疗的治疗地位。LACE研究显示，辅助化疗使患者的5年生存率提高了5％。近期，国内的两项关于辅助EGFR-TKI治疗的临床研究显示，EGFR-TKI辅助治疗使患者无病生存（DFS）获益，而总生存（OS）结果尚未公布。2015年，我们课题组在CHEST杂志发表的meta研究也显示与上述有关EGFR-TKI辅助治疗相似的结果，仅显示出DFS获益而OS并未获益。

提及新辅助化疗，20世纪90年代进行了两项小样本临床研究，尽管前期临床研究结果较好，但是缺乏大样本量的临床研究进一步证实其临床获益。近几年来发表的两篇meta分析间接比较了新辅助化疗和辅助化疗之间的临床疗效，但结果并未显示出明显差异。

辅助化疗为患者提高了5％的5年生存率，但目前无法区分这5%的获益人群，同时对辅助化疗不敏感人群增加了不必要化疗毒性，而从目前的研究结果看辅助靶向治疗，仅使患者DFS获益，因此未来研究方向是正确识别辅助化疗和辅助靶向治疗的敏感人群，以及辅助靶向治疗的使用时间。

杨帆教授：辅助化疗和辅助靶向治疗在围手术期治疗中如何应用？

王群教授：经过多年的研究和探索，最终确立了术后辅助化疗是早期可切除非小细胞肺癌完全切除后的标准治疗模式。但很遗憾的是，其疗效提高相对有限，仅仅提高了5.4％，而近10多年来，辅助化疗领域一直未有更大突破，已经处于瓶颈阶段。尽管研究者试图通过各种分子分型筛选方案以期正确识别这5.4％的临床获益人群，但结果均以失败而告终。

另外，化疗的细胞毒作用使真正能接受并完成术后辅助化疗的患者并不多。在临床研究中，筛选条件非常严格，入组患者多数一般状况良好，即便如此，也仅有约60%的患者可以顺利完成术后辅助化疗。而在真实世界中，由于发病年龄偏高、一般情况差等因素，实际完成临床研究的患者比例可能会更低。美国有研究显示，手术治疗后能接受辅助化疗的患者比例仅为30%。

因此，寻求疗效更好、毒性更低的新型治疗模式以替代现有的辅助化疗已成为研究的热点之一。近年来，靶向治疗相对比较火热，靶向治疗已逐渐进军到晚期恶性肿瘤的一线治疗，同时，靶向治疗研究热点也逐渐转移到早期肺癌的围手术期治疗。

国际上率先进行的两项关于围手术期辅助靶向治疗的研究均以失败告终，失败的原因在于并未选择辅助靶向治疗的优势人群，后来SELECT单臂研究发现，选择合适人群确实使患者获益。2018年，分别由吴一龙教授和王长利教授牵头的这两项II/III期临床研究首次证实了辅助靶向治疗可以显著延长患者的DFS。正如陈教授所言，尽管术后辅助靶向治疗可以改善患者DFS，但衡量早期肺癌临床疗效的金标准是OS。从ADJUVANT研究趋势来看，3年以后的数据逐渐发生重合，OS结果可能并不如预期。辅助靶向治疗可以给患者带来临床获益，但证据相对不充分不足以支撑辅助靶向治疗作为标准方案。

上述2项临床研究均显示，对于淋巴结阳性(N1、N2，尤其是N2)患者更能从治疗中获益。就分期而言，分期越晚疗效越明显。另外，这两项试验入组患者均为EGFR敏感突变患者，用药时间为2年。

上述2项临床研究的治疗方案值得商榷，其方案比较单一，即术后单纯的辅助靶向治疗。与单纯标准化疗相比，单纯辅助靶向治疗可能会丢失术后标准化疗的优势，因此并不一定能达到最好的效果。目前，国际上知名的2项研究都是在手术切除并完成标准化疗后，再进行2年辅助靶向治疗，研究终点是OS。另外，三代EGFR-TKI和一代EGFR-TKI也存在差异。在晚期肺癌治疗方案中，三代EGFR-TKI疗效更优，而目前国外进行的这2项临床研究均采用三代EGFR-TKI，使用时间为3年，结果很值得期待，这2项临床研究结果的公布很可能会改变目前术后辅助治疗的诊疗策略。

杨帆教授：如何选择术后辅助治疗，辅助化疗还是辅助靶向治疗？

陈海泉教授：对于一般状态较好、能够耐受化疗的患者，目前没有证据支持辅助靶向治疗情况下，会优先推荐辅助化疗。而对于不能耐受化疗，分期相对较晚的患者，需要根据个体化情况进行治疗选择。在这种情况下，可以推荐患者使用EGFR-TKI，同时也取决于患者的选择。

王群教授：药物临床研究终点由原来的OS逐渐演变到DFS，因为DFS、PFS更容易观察，干扰因素相对较少，而在晚期患者DFS、PFS获益一般会转化为OS获益。而关于围手术期治疗，主要针对存在根治希望的早期患者，单纯的PFS获益并非终极目标，最终要看OS获益。既往的辅助和新辅助化疗研究均是以OS为研究终点。如果某种治疗方式仅能改善DFS而非OS，就治疗而言，仍会使用原来以OS改善为标准的治疗策略。

杨帆教授：请两位教授谈下外科临床研究的前景和发展方向？

陈海泉教授：目前而言，外科领域的研究相对较少，外科研究的发表通常需要较长时间。比如，1995年发表在ATS杂志上一项研究至今影响深远。目前，正在进行的两项肺段对比肺叶切除的研究至今未公布结果，但一直受外科领域专家的关注。我们课题组从20世纪90年代开始做食管癌左胸对比右胸的临床研究，目前为止共发表了3篇文章。如果每位胸外科大夫能够抓住一个问题，并去解决问题，那么带来的意义将是深远的。就目前而言，胸外科在食管癌领域做了很多研究，但是食管癌的研究大部分都是欧洲人在做。真正的胸外科，即肺癌领域的研究都是日本人在做。在中国，肺癌和食管癌患者均呈现出爆发性增长趋势，希望年轻一代能够把握好这个机遇，争取在国际舞台上有更好发展。

王群教授：外科临床实验非常复杂，可分术式研究、治疗模式研究等多种临床研究。对于疗效评价的研究很少，单纯外科术式对OS影响的研究开展很少，而手术联合其他治疗方式的综合治疗模式开展的临床研究相对较为常见。就早期肺癌围手术期治疗这一话题，辅助化疗在确立其治疗地位前经历了很长的时间，辅助靶向治疗尽管能显著改善DFS，但OS似乎是难以跨越的鸿沟。幸运的是，免疫治疗应运而生，免疫治疗时间更长、疗效更佳。在未来的外科治疗中，免疫治疗参与辅助治疗有可能会占据一席之地，免疫治疗联合化疗或者靶向治疗很有可能会给患者带来明显OS改善，期待免疫治疗和外科治疗能够开启肺癌治疗新领域。

责任编辑：肿瘤资讯-Lucy