2019年3月1日，第16届中国肺癌高峰论坛在广州盛大召开，此次会议由中国临床肿瘤学会和中国抗癌协会肺癌专业委员会主办，中国胸部肿瘤研究协作组、广东省抗癌协会肺癌专业委员会、广东省医学科学院、广东省人民医院和广东省肺癌研究所承办，美国礼来公司协办。会议期间【肿瘤资讯】邀请到西安交通大学第一附属医院的姚煜教授、华中科技大学协和医院的董晓荣教授、同济大学附属上海市肺科医院的苏春霞教授、中国人民解放军总医院的胡毅教授和湖南省肿瘤医院的邬麟教授，就非小细胞肺癌治疗中的热点问题进行探讨。
姚煜教授：首先请董晓荣教授结合自身的临床实践，介绍下目前中国晚期NSCLC的一线治疗现状。
董晓荣教授：目前肺癌仍是威胁全球人民健康的头号杀手，发病率和死亡率均居首位。过去20年，晚期非小细胞肺癌治疗手段和治疗药物推陈出新，使患者的生活质量和生存时间得到极大改善，晚期非小细胞肺癌的一线治疗也已经形成了新的治疗格局，即在患者确诊后进行全面检测，包括驱动基因检测、PD-L1的表达和TMB状态等，通过检测结果指导精准治疗。
对于驱动基因阳性的非小细胞肺癌，无论是EGFR、ALK还是ROS1阳性，均可以采用相应的靶向药物进行治疗，在极大地延长患者生存时间的同时也改善了他们的生活质量。同时目前的研究数据显示，对于EGFR突变阳性的患者，一线靶向药物单药治疗，一代EGFR-TKI的无进展生存（PFS）在10个月左右。如要延长耐药出现的时间，可采用A+T模式，即EGFR 药物联合抗血管生成治疗，或是JMIT模式，即EGFR -TKI联合培美曲塞治疗，此外还有EGFR-TKI联合局部放疗，包括对原发灶和转移灶放疗，上述方案均可延缓耐药出现的时间。此外FLAURA研究显示，三代EGFR-TKI一线治疗晚期非小细胞肺癌PFS可达19个月。对于ALK阳性患者，一线接受克唑替尼治疗的PFS在11个月左右，而接受阿来替尼则使PFS延长到34.8个月。通过不断的临床研究，相信未来会有更多的方法来提升患者的生存时间，改善患者的生活质量。
另一方面，对于无驱动基因突变的非小细胞肺癌患者，则更多的依赖于其他治疗方式，包括免疫治疗、化疗、免疫治疗联合化疗、化疗联合抗血管生成治疗等。对于PD-L1表达≥50%的患者可以选择单药免疫治疗，较单纯化疗有更多获益；PD-L1表达1%～49%的患者，免疫治疗联合化疗可以改善患者PFS，甚至是总生存时间（OS）。除此之外，对于阴性的患者，化疗仍是标准治疗之一，无论是鳞癌还是非鳞癌都有很好的化疗方案。EOCG4599研究和BEYOND研究表明，化疗联合抗血管生成治疗可延长患者的PFS和OS。这些研究告诉我们，野生型非小细胞肺癌患者也有很多治疗选择。今年的IMpower150研究进一步表明，化疗双药+免疫治疗+抗血管生成四药联合方案治疗也可以带来更多获益。但是同时也需要思考如何维持药物有效性与毒副作用之间的平衡。
姚煜教授： 2017年LUCS研究提示很多驱动基因阳性非小细胞肺癌一线治疗仍然使用化疗，请您分析一下影响患者一线靶向治疗的因素。
董晓荣教授：LUCS研究公布于2017年，在2018年末，大部分非小细胞肺癌靶向药物都已进入中国医保。我个人觉得，2017年之前驱动基因阳性患者没有应用靶向药物很大原因是费用问题。随着靶向药物进入医保，对于驱动基因阳性的非小细胞肺癌患者，靶向药物是治疗首选。
姚煜教授：请苏春霞教授谈谈在驱动基因阳性的非小细胞肺癌中，化疗在一线治疗中的应用价值。
苏春霞教授：近年来，驱动基因阳性非小细胞肺癌的临床实践发生了巨大改变，但总体而言靶向治疗的PFS仍差强人意，只有8～14个月，三代EGFR-TKI药物的PFS 虽有延长，但仍不能完全满足临床需求，目前主要寄希望于靶向药物与其他药物联合治疗来进一步延长患者的PFS。造成现有靶向药物疗效不尽人意的原因，可能主要是因为在基线时患者基因检测不够充分，对于驱动基因是单个突变还是合并其他基因改变，仍有待进一步明确，例如合并TP53或BIM阳性原发耐药的问题。
目前我们中心正在进行一项研究，在基线时检测常见的EGFR、ALK、ROS1改变外，还要对其他药物靶点以及BIM进行检测，对于BIM阳性患者，标准对照组为靶向治疗，另两组分别给予靶向联合化疗和靶向联合抗血管生成治疗。这项研究在尝试回答，怎样的治疗策略才是驱动基因阳性的非小细胞肺癌更好的选择。像由程颖教授牵头的JMIT研究以及其他如CheckMate026研究等，均提示这种靶向联合治疗策略能够改善这一人群的客观缓解率（ORR）和PFS，但OS的获益仍有待确认，而相对而言，OS的获益更加重要。
总体而言，晚期驱动基因阳性的非小细胞肺癌目前一线治疗的主流研究方向是联合治疗，而化疗是主要的联合治疗手段。
姚煜教授：请苏春霞教授谈谈在驱动基因阳性的非小细胞肺癌中，后线治疗中化疗的地位。
苏春霞教授：目前虽然靶向治疗取得了一些成绩，但OPTIMAL研究显示，单纯靶向治疗获益有限，在疾病的全程治疗中化疗仍不可或缺。以EGFR突变非小细胞肺癌为例，一代、二代药物治疗进展后，如果检测到T790M突变，二线将会序贯三代药物治疗。如果T790M突变阴性，二线标准治疗是化疗，此外还有很多研究试图明确，患者此时是否有机会使用免疫治疗，包括是单药免疫治疗，还是免疫联合治疗，以及剂量是否需要调整都有待明确。我们中心正在进行的一项研究中，T790M阴性患者给予标准化疗或是化疗联合免疫治疗，希望明确此时化疗联合免疫治疗的介入能否让患者有更多获益。总之，在晚期非小细胞肺癌的全程管理中，至少现阶段尚无法实现无化疗治疗，化疗依旧会给整个治疗带来惊喜，我个人认为在未来5～10年，化疗在驱动基因阳性和阴性患者的全程治疗中都起着不可或缺的作用。
姚煜教授：请胡毅教授分享一下化疗在中国真实世界中的研究进展数据。
胡毅教授：在靶向治疗和免疫治疗成为主流治疗的当下，还能潜心做有关化疗的研究是非常不容易的，十分考验研究者做学问的耐性。中国有着非常多的病例资源，通过对真实世界的回顾性研究，发现并总结化疗的治疗作用，这对临床实践非常有帮助。国内学者关于培美曲塞联合铂剂和抗血管生成治疗的真实世界的数据回顾显示，化疗联合抗血管生成治疗有良好的疗效， PFS从单纯化疗的5.9个月增加到联合治疗的7.8个月，虽然真实世界的数据没有临床研究结果惊艳，但却符合真实世界的复杂情况。我个人非常希望能有更多中国学者进行以化疗为背景的类似的临床研究，为助力临床治疗发挥重要作用。
姚煜教授：近期有报道，循环肿瘤细胞对培美曲塞疗效有一定预测作用，请胡毅教授分享一下化疗标记物的未来前景和发展方向。
胡毅教授：对于培美曲塞（力比泰）疗效标记物的探寻已有多年，虽然有不错的临床研究，但是在积累的大数据当中，并未找到能够预测化疗疗效的生物标记物。近期有报道，循环肿瘤细胞可预测培美曲塞疗效，我个人认为这是值得探索的一个方向，与以往尝试在浆膜腔积液中寻找肿瘤细胞和对化疗药物在体外进行临床研究有相似之处，但仍需要更多过硬的数据。寻找能够预测化疗疗效的标记物是非常重要，尤其是靶向治疗和免疫治疗蓬勃发展的当下，化疗仍是不可或缺的，化疗与靶向治疗或免疫治疗的联合都显示出很好的前景，但问题是化疗依然没有实现精准治疗，联合治疗中的化疗药物如何优选，迫切需要标记物来明确提示。只有优选下的强强联合方案，才能促使化疗药物在肿瘤新治疗时代中焕发出新的活力。
姚煜教授：请邬麟教授谈谈免疫治疗时代下，化疗的地位如何？
邬麟教授：近几年免疫治疗在肺癌治疗中扮演着重要角色，免疫治疗时代已经来临，随之而来的问题就是化疗的地位到底应该如何评价。免疫治疗进军非小细胞肺癌是从二线治疗开始的，CheckMate017、CheckMate057和KEYNOTE 010等研究都明确提示，在二线治疗上，免疫治疗疗效都明显优于多西他赛单药的标准方案。KEYNOTE 024研究显示，作为一线治疗，PD-L1≥50%时，单药免疫治疗疗效也优于传统含铂双药化疗，这些信息似乎都在提示，化疗在免疫治疗时代已不重要，去化疗的时代已经来临。但随着免疫治疗研究的深入，发现单药免疫治疗的作用通常有限，联合治疗才是未来的发展方向，联合治疗能够大大提高疗效，其中联合最多的还是传统化疗。化疗地位不但没有下降，反而得到了加强。
最近几年学术界比较重要的研究都是来自免疫联合治疗。联合的化疗方案根据肿瘤病理类型不同而不同，但总体而言，免疫治疗联合化疗后，不论是ORR，还是PFS和OS 都有改善，化疗的作用仍然得到进一步认可，化疗在免疫治疗时代焕发出新的生命力。此外，包括PACIFIC在内的多项研究初步显示，单药免疫治疗在早期或局部晚期也取得了一定疗效。但近年来，基于免疫治疗联合化疗在晚期非小细胞肺癌治疗上的成功，在早期和局部晚期患者中，联合治疗模式也得到开展。未来我们可以期待，免疫联合化疗的治疗模式在整个肺癌治疗过程中，无论是早期、中期、晚期，都能发挥极为重要的作用。因此我个人认为，在免疫治疗时代，化疗依然能够发挥举足轻重的作用。
姚煜教授：如何根据非小细胞肺癌不同的病理类型来优化免疫联合化疗方案？
邬麟教授：近2年公布的研究数据显示，化疗联合免疫治疗模式，其有效率和总生存都有极大提高。根据既往经验，化疗药物选择应依据肿瘤的病理类型，在与免疫治疗联合时亦当如此，如帕博利珠单抗联合紫杉类药物治疗肺鳞癌，非鳞癌则采用帕博利珠单抗联合培美曲塞，这些都是根据不同病理类型选择联用不同化疗药物进行最有效治疗的典范。鳞癌中除了紫杉类药物，也有研究采用其他药物进行联合，如国产的PD-1抑制剂联合吉西他滨和铂剂进行治疗的研究正在进行中，期待这些研究结果。
化疗联合免疫治疗除了按病理学类型来选择化疗药物外，还有很多问题需要进一步明确，包括是单药联合还是双药联合、联合治疗时间、联合时化疗的剂量、作用机制的叠加等，这些问题均需考虑。培美曲塞之所以与免疫治疗联合会取得很好的疗效，就是因为基础研究显示，它具有与免疫相关、与微环境相关的作用，因此未来设计免疫联合化疗治疗方案时，不单是两种治疗手段的简单叠加，而是要考虑到两种治疗手段的不同特点，进而进行组合，这才是未来研究的方向。
总结
姚煜教授：四位教授刚刚从不同方向、不同领域分享了化疗在整个非小细胞肺癌治疗中的作用。随着对疾病分子生物学以及免疫标记物的进一步认识，我们看到，对于驱动基因阴性的非小细胞肺癌患者，在腺癌里面，培美曲塞是一个最佳的选择。在二线治疗中有非常多的药物可以选择，但是在腺癌中培美曲塞仍是选择最多、毒性最小的药物。对于驱动基因阳性的患者，靶向药物是最佳选择，但是在真实世界中，仍有很多患者因为各种原因而选择了化疗。同时由于部分患者存在原发耐药，或者随着NGS技术的发展对于伴随驱动基因的发现，影响了靶向治疗的效果，靶向治疗与化疗的联合也是未来的发展方向。而在免疫治疗，免疫治疗单药对PD-L1≥50%的患者虽然是优选，但是只覆盖了一部分的人群，对于未覆盖的人群，化疗联合免疫治疗是最佳选择。
在肺癌的全程治疗中化疗的作用不可替代；化疗与免疫治疗或靶向治疗联合是非小细胞肺癌治疗的主要发展方向；同时对于联合治疗中化疗方案需要更好地进行选择。通过对生物标志物的探索与检测，制订最佳治疗方案，更好地为不同的患者人群进行服务。
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