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【NEJM】关于早期乳腺癌新药开发参考病理完全缓解率的思考

2019年03月01日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2018年12月，《新英格兰医学杂志》（The New England Jouranl of Medcine）在线发布了KATHERINE研究的成果。这项研究共计入组1486名术前采用曲妥珠单抗联合化疗进行新辅助治疗后存在残留浸润性癌症的HER2+早期乳腺癌患者，术后这些患者随机分配至曲妥珠单抗组或T-DM1（曲妥珠单抗-美坦新偶联物，ado-trastuzumab）组进行辅助治疗。结果显示，T-DM1组乳腺癌复发或死亡的风险比曲妥珠单抗组低50%，3年无疾病侵袭生存（invasive-disease-free survival，IDFS）的绝对差异达到显著的11.3%。

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历来，早期乳腺癌的药物注册试验设计为乳腺手术后使用或不使用一种新药进行标准全身治疗。这样的临床研究需要入组数千名患者，术后需要进行长时间随访，多数患者不会出现复发，早期乳腺癌与癌症转移的发展之间可能会间隔数年。这样的研究模型使得用于早期癌症的潜在治疗药物的审批延迟了10年或更长时间。在KATHERINE研究中，患者在术前接受标准全身治疗，仅对在手术时乳腺或淋巴结中发现残留侵袭性癌症的患者测试新药。因为与没有残留癌症的患者相比，这些患者未来患转移性疾病的风险更高。

2012年开始，美国FDA建议使用病理完全缓解（pathological complete response，pCR）率作为新的研究终点加速高风险早期乳腺癌药物的研发。乳腺手术之后，开始使用研究药物几个月内，就可以评估pCR率，达到pCR的患者（定义：在术前药物治疗后，乳房和淋巴结根除侵袭性癌症）可显著改善预后。基于个体患者pCR明确的预后价值，使用新药改善pCR率可以合理地预测常规用于药物批准的终点的改善（表1）。

表1 早期乳腺癌临床试验研究终点

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尽管获得pCR的个体患者复发或死亡的风险显著低于术中乳腺或淋巴结中具有残留侵袭性癌症的患者，但是pCR率尚未被证实为无事件生存或总生存的试验级替代指标。有一个包含12项研究的荟萃分析，纳入11955名早期乳腺癌患者，目的是对较早的细胞毒性药物的随机新辅助临床试验进行分析，结果未能证明增加pCR率可改善长期预后。但是这项荟萃分析因纳入的治疗组的pCR率的细微差异而存在局限性。使用更现代的靶向或免疫治疗药物，可能使得无事件生存或总生存改善有意义的pCR率提高的幅度不清楚，尽管预估幅度会很大。由于这些不确定性，美国FDA已经开始使用附加设计进行新辅助临床研究，以确保所有可能治愈的乳腺癌患者接受已知有效的治疗。遗憾的是，这样的措施使得新辅助方案越来越复杂，昂贵的多药方案使得许多患者暴露于过度治疗，并产生不必要的短期和长期毒性作用（表2）。

表2 高风险早期乳腺癌的常用化疗方案

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注：肿瘤同时表达ER、PR或两者皆表达的患者完成化疗后推荐5~10年他莫昔芬、芳香化酶抑制剂或两者联合的辅助内分泌治疗。

目前基于pCR获批新辅助治疗的唯一药物是帕妥珠单抗（pertuzumab，一种靶向HER2的重组人源化单克隆抗体)。2013年9月，在美国FDA肿瘤药物咨询委员会讨论了生物制剂的许可申请后，帕妥珠单抗与曲妥珠单抗和化疗联合应用于高风险HER2阳性早期乳腺癌的新辅助治疗获得加速批准。CLEOPATRA试验中，给HER2阳性转移性乳腺癌患者在化疗和曲妥珠单抗中加入帕妥珠单抗，结果显示预期中位OS改善16个月，安全性可接受。在NeoSphere试验的术前评估中，帕妥珠单抗的加入使得pCR率加倍（从21％到39％）。在美国FDA加速批准帕妥珠单抗时，辅助确认试验APHINITY研究已完成入组，这减轻了人们因加速批准早期乳腺癌适应证会阻碍患者入组，最终影响帕妥珠单抗对无病生存（disease free survival，DFS）或总生存（overall survival，OS）的评估的担忧。

在APHINITY试验中，4804名早期乳腺癌患者在术后随机分配接受化疗和曲妥珠单抗加帕妥珠单抗或安慰剂。中位随访时间为45.4个月，该试验达到了主要研究终点，证明了IDFS的优势，但绝对差异仅为0.9%（93.2％对94.1％）。这种适度的差异反映了当90％~95％的患者通过标准治疗保持无病时，在常规辅助治疗方案中添加新药的挑战。需要进行大规模试验以证明甚至很小的绝对差异，并且临床意义可能受到质疑，因为大多数患者将暴露于新药物而没有明显的益处。

尽管目前仍存在关于pCR率是否可用于鉴定可降低早期乳腺癌患者复发或死亡风险的药物的争议，但多个新辅助随机试验已经不仅在乳腺癌，还在肺癌和膀胱癌等瘤种中计划或正在进行。KATHERINE试验的结果，以及在术前简单地将新药物添加到常规治疗方案中的物理，财务和后勤方面的挑战，应该促使我们研究将新药物引入早期乳腺癌治疗的其他策略。在10年的随访中，将近一半术前全身治疗后乳腺或淋巴结残留浸润性乳腺癌的患者将经历临床明显的癌症复发或接近死亡。在接受术前全身治疗后，很多情况下伴有残留浸润性癌症的患者的医疗需求并未得到满足，并且在试验中可能增加各类事件发生率。这些人群可能需要复发风险足够高，因为他们参加了获益未知、安全信息有限的药物试验。因此，在该人群中评估新药的研究可能比传统辅助试验能更快提供结果，最终证明更有利的收益-风险比。

针对高风险患者群体的方法不仅会带来更好结果，还可以减轻患者和社会的经济负担。目前在美国获批新抗癌药物的年平均成本约为15万美元，癌症药物支出预计将在未来3年内翻一番。美国每年有超过26万名新诊断乳腺癌患者接受常规治疗，但在复发风险高的患者中测试新药可以减轻经济负担，并加快潜在可能治疗药物的监管审批。

虽然最近在激素受体阳性乳腺癌的风险分层方面取得了进展，但我们仍需要更复杂的预后-生物标志物检测，以便及时识别高风险患者并进行干预，最终改善预后。切除的残留疾病组织可以提供探索相关生物标志物的机会，可以预测患者对新药的反应。随着对哪些患者从新药中获益的更深入了解，随后的试验可以在更具针对性的人群中对术前药物进行评估。同时，新辅助治疗后残留的疾病应被视为早期乳腺癌临床试验中患者选择的重要生物标志物。它的使用将提高效率，增加成功开发新药的可能性，以满足患者最大的需求。

参考文献

PROWELL T M, BEAVER J A, PAZDUR R. Residual disease after neoadjuvant therapy — developing drugs for high-risk early breast cancer[J]. N Engl J Med,2019,380(7):612-615. DOI:10.1056/NEJMp1900079.

责任编辑：肿瘤资讯-Ervin

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