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美例秀秀｜抗HER2治疗要趁早

2020年05月17日

第30例

病例分享：徐正阳宁波大学医学院附属鄞州医院

审核与点评：王涛中国人民解放军总医院第五医学中心

乳腺癌是威胁女性健康的发病率最高的恶性肿瘤，在我国，特别是城市中，乳腺癌发病率呈逐年上升的态势。HER2阳性乳腺癌是恶性程度较高的乳腺癌类型，其复发风险是HER2阴性乳腺癌的2-3倍。这里向大家介绍一例HER2阳性乳腺癌，抗HER2治疗临床获益的病例。由此病例，可以看到抗HER2治疗在HER2阳性乳腺癌的早期治疗及规范治疗的必要性和重要性。

徐正阳

教授、主任医师

宁波大学医学院附属鄞州医院
中国医药生物技术协会精准医疗分会委员中国医药教育协会乳腺疾病专委员会浙江分会委员
浙江省医师协会乳腺肿瘤专业委员会委员浙江省转化医学学会精准医学分会委员
浙江省肿瘤防治联盟乳腺癌专委会委员
浙江省抗癌协会肿瘤营养与支持委员会委员
浙江省抗癌协会化疗专业委员会青年委员
浙江省抗癌协会大肠癌专业委员会青年委员宁波市医学会乳腺疾病分会副主任委员宁波中西医结合学会甲乳专业委员会副主任委员
宁波中西医结合学会肿瘤专业委员会委员

基本病史

患者女性，55岁，未绝经。2013年12月以“发现左乳肿物半年余”为主诉入院。既往体健，否认慢性病、传染病史。

治疗经过

1.手术治疗

患者无明显禁忌，于2013年12月13日行“左乳腺切除+左前哨淋巴结活检术”，术后病理示：左乳腺浸润型导管癌，非特殊类型，SBR Ⅱ级，大小约1.0 x 0.6cm，前哨淋巴结2/3枚，未见神经侵犯，未见脉管侵犯，乳头、切口皮肤和基底切缘阴性。免疫组化：ER(+，60%)，PR(-)，HER2（3+），Ki-67 (30%)。

诊断：左乳腺癌切除术后(pT1N1M0，R0 Ⅱa期)，分子分型：HER2阳性HR阳性。

2.术后辅助化疗

结合患者自身状况和身体情况，经与患者及其家属反复沟通并征得其同意，于术后3周行 TCb方案（紫杉醇+卡铂）6周期，末次化疗时间2014年4月。因患者自身原因，未行曲妥珠单抗术后辅助治疗。

3.复发与治疗

患者在化疗期间，于2014年4月复查时超声提示：左侧腋窝淋巴结肿大，淋巴结门结构不清，建议定期随访。后行左腋下淋巴结切除活检，病理示：送检组织内见癌组织浸润性生长，结合免疫组化及临床病史，符合乳腺浸润性导管癌转移。免疫组化：ER(+，5%)，PR(+，30%)，HER2（3+），Ki-67 (20%)。患者无病生存期（Disease-free survival，DFS）为4个月。

患者无明显禁忌，于2014年5月行左腋下淋巴结清扫，病理示:自检淋巴结（1/22）枚可见癌组织转移，结合原临床病史，符合乳腺浸润性导管癌转移。术后患者拒绝行进一步放化疗及靶向治疗，经与患者及其家属反复沟通交流，治疗方案制定为口服他莫昔芬10mg bid内分泌治疗，建议定期门诊复查与随访。

4.再次复发与治疗

2015年3月，患者无意中发现左锁骨淋巴结肿大，来院复查超声提示：左锁骨上窝可见三个低回声区，大小分别是：13x7mm，9x8mm，11x6mm，建议进一步检查明确诊断。后行超声引导下穿刺，病理示：（左锁骨上窝淋巴结）可见穿刺组织内肿瘤组织浸润，结合病史考虑乳腺癌转移。免疫组化：ER(-)，PR(-)，HER2（3+），Ki-67 (6%)。骨ECT示：第5胸椎代谢活跃，请结合临床；脊柱MRI示：颈、胸椎转移瘤改变（图1）；胸部CT、腹部B超、头颅MRI未见明显异常。诊断：左乳腺癌切除术后左锁骨上淋巴结转移清扫术后骨转移(cT1N1M1,Ⅳ期)，分子分型：HER2阳性HR阴性。患者无进展生存期（progression-free survival, PFS）为8个月。

经与患者及其家属反复沟通交流，强调了乳腺癌治疗中抗HER2的重要性和必要性，患者拒绝静脉化疗，故治疗方案制定为曲妥珠单抗联合卡培他滨联合（Herceptin+Xeloda）治疗，同时联合骨改良药物唑来膦酸 4mg q28d。2月后复查左锁骨上淋巴结三处较前明显缩小，疗效评价为部分缓解(Partial Response，PR)。治疗4、6、12个月后复查，疗效评价为部分缓解(Partial Response，PR)，至今曲妥珠单抗联合卡培他滨维持治疗中，未见明显复发或转移征象。此外，患者于2017年2月颈椎行放射治疗。

图1 患者脊柱MRI（2015年3月）

图2 患者脊柱MRI（2015年7月）

图3 患者脊柱MRI（2016年2月）

图4 患者脊柱MRI（2017年4月）

总结

患者2013年12月行“左乳腺切除+左前哨淋巴结活检术”，术后病理示：左乳腺浸润型导管癌，非特殊类型，SBR Ⅱ级，大小约1.0 x 0.6cm，前哨淋巴结2/3枚。免疫组化：ER(+，60%)，PR(-)，HER2（3+），Ki-67 (30%)。于术后3周行TCb化疗方案6周期。2014年4月左腋下淋巴结活检示乳腺浸润性导管癌转移，口服他莫昔芬治疗。2015年3月超声引导下穿刺示：（左锁骨上窝淋巴结）考虑乳腺癌转移。后行曲妥珠单抗联合卡培他滨治疗至今，病情明显缓解后，稳定至今。

点评专家

王涛

副主任医师、教授、硕士研究生导师

中国人民解放军总医院第五医学中心乳腺肿瘤科副主任
副主任医师，医学博士，硕士研究生导师
中国女医师协会临床肿瘤学专家委员会青年委员
中国临床肿瘤学会CSCO脑转移专家委员会委员
Annals of Oncology中文版乳腺癌专刊编委

点评

患者中年女性，55岁。首诊行“左乳腺切除+左前哨淋巴结活检术”病理提示为Ⅱa期乳腺癌，HER2阳性。术后行辅助化疗，未接受曲妥珠单抗靶向辅助治疗，术后1年余出现复发转移，给予曲妥珠单抗联合卡培他滨治疗后，疗效好，并维持至今，未见疾病进展征象。这例患者充分说明，对于HER2阳性乳腺癌，HER2作为驱动基因，抗HER2治疗的重要性，必要性。

乳腺癌患者中，约20％～30％的乳腺癌患者存在HER2基因的扩增及其编码蛋白的过表达，这与肿瘤侵袭性强、复发率高有关，预后不良。2005年HERA研究中期分析显示，HER2阳性乳腺癌，术后接受曲妥珠单抗的辅助1年治疗，与不用药患者相比，能明显降低患者的复发风险。此后4大经典的研究（HERA、NSABP B-31、NCCTG N9831、BCIRG 006）结果Meta分析证实，曲妥珠单抗术后1年辅助治疗，能显著延长HER2阳性乳腺癌患者的总生存期(Overall survival，OS)，显著降低复发风险。2005年后，曲妥珠单抗术后辅助1年治疗成为HER2阳性早期乳腺癌的规范标准治疗。

本例患者术后仅接受紫杉醇联合卡铂的辅助化疗，该化疗方案按照指南和规范，并不是标准推荐方案，根据指南，该例患者术后标准推荐方案是AC-T的辅助治疗，前哨淋巴结结果2／3，也未做进一步的腋窝淋巴结清扫，这也是术后4个月即出现同侧腋窝淋巴结转移的原因所在。患者术后未接受抗HER2靶向治疗，1年出现复发转移。患者的治疗历程充分体现乳腺癌患者术后规范化治疗的重要性和必要性。

曲妥珠单抗1年标准辅助治疗，显著提高了HER2阳性早期乳腺癌的治疗效果，70%以上的早期HER2阳性乳腺癌患者能够达到治愈，但同时仍有25%的患者在10年内出现复发或死亡，其中具有高危复发风险的患者具有更高的复发死亡风险，十年复发转移率超过30%。如何能够进一步降低HER2阳性患者的复发死亡风险，是目前临床研究的重点。

III期APHINITY研究证实，辅助双靶治疗（曲妥珠单抗＋帕妥珠单抗）能进一步降低HER2阳性患者的复发风险，特别是对于淋巴结阳性、激素受体阴性的高风险患者。曲妥珠单抗＋帕妥珠单抗分别减少浸润病变复发或死亡风险23%（风险比：0.77，95%置信区间：0.62～0.96，P=0.02）、24%（风险比：0.76，95%置信区间：0.56～1.04，P=0.08）。对于中国人群的亚组分析显示，整体获益与全球意向性治疗人群一致；而高风险患者的获益更为显著，对于淋巴结阳性人群进一步减少浸润病变复发或死亡风险45%（风险比：0.55，95%置信区间：0.27～1.15），对于激素受体阴性患者减少浸润病变复发或死亡风险51%（风险比：0.49，95%置信区间：0.20～1.21）。随着帕妥珠单抗进入国内，HER2阳性患者术后辅助抗HER2治疗的标准将有所改变，特别是一些高风险患者，曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗的双靶向治疗将成为标准。

总之，HER2阳性患者，术后辅助治疗的规范标准，异常重要。

参考文献

1.Cameron D, Piccart-Gebhart MJ, Gelber RD, et al; Herceptin Adjuvant (HERA) Trial Study Team. 11 years' follow-up of trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive early breast cancer: final analysis of the HERceptin Adjuvant (HERA) trial. Lancet. 2017;389(10075):1195-1205.

2.Perez EA, Romond EH, Suman VJ, et al. Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer: planned joint analysis of overall survival from NSABP B-31 and NCCTG N9831. J Clin Oncol. 2014;32(33):3744-3752.

3.Slamon DJ, Eiermann W, Robert NJ; BCIRG-006 Investigators. Ten year follow-up of BCIRG-006 comparing doxorubicin plus cyclophosphamide followed by docetaxel (AC→T) with doxorubicin plus cyclophosphamide followed by docetaxel and trastuzumab (AC→TH) with docetaxel, carboplatin and trastuzumab (TCH) in HER2+ early breast cancer. Cancer Res. 2016;76(4 Suppl):S5-04.

4.von Minckwitz G, Procter M, de Azambuja E, et al; APHINITY Steering Committee and Investigators. Adjuvant pertuzumab and trastuzumab in early HER2-positive breast cancer. N Engl J Med. 2017;377(2):122-131.