第23例
对于HER2阳性晚期乳腺癌患者，抗HER2治疗改变HER2阳性乳腺癌自然病程，并显著延长患者生存时间。目前临床研究已经证实，持续抗HER2治疗对HER2阳性乳腺癌患者的治疗至关重要。本文通过分享一例持续抗HER2治疗HER2阳性复发晚期高危年轻乳腺癌患者长期获益的病例，介绍该类患者的临床诊疗思路。
广西医科大学第一附属医院 肿瘤内科一区 副主任
中国抗癌协会肿瘤营养与支持治疗专业委员会化疗学组 全国委员
CSWOG 乳腺癌专业委员会 常委
广西医学会肿瘤化疗学分会 副主任委员
广西抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会 副主任委员
广西医师协会肿瘤化疗医师分会 副主任委员
广西医师协会营养医师分会 副主任委员
广西抗癌协会肿瘤化疗专业委员会 常委
中华医学会广西疼痛学分会 常委
广西医科大学第一附属医院内科
中国抗癌协会临床化疗专业委员会
病史简介
患者女性，发病年龄31岁。末次月经2014-10-23。既往史、个人史、家族史无特殊。于2014-10-28因“发现左乳肿物1月余”入院。
现病史及入院查体
患者自诉1个多月前无意中发现左乳有一肿物，约鸽子蛋大小，无压痛及乳头溢液，肿物大小与月经周期无明显相关，未予重视，后肿物进行性增大，为治疗入院。查体：双侧乳房基本对称，乳头无溢液，表面无红肿、溃疡及橘皮样改变，左乳外上象限可触及一约6x3.5cm大小的肿物，左侧腋窝可触及多个淋巴结肿大。
辅助检查
1、肿瘤标记物：CA153：10.63U/ml ；CA 125: 26.61U/ml。
2、2014-10-27 外院B超：1、双乳腺结构不良；2、双侧乳腺多发囊性占位；3、左乳实质性占位伴钙化（考虑乳Ca）；4、左侧腋窝淋巴结肿大。符合BI-RADS：4C-5级。
3、2014-10-27外院钼靶 ：1、左乳外上占位伴钙化、腋下淋巴结肿大，符合BI-RADS：5类，建议组织学诊断；2、乳腺纤维囊性改变，考虑乳腺内良性钙化。
4、2014-10-30行粗针穿刺活检术。活检病理：乳腺浸润性导管癌2级。免疫组化：P120胞膜(+)、E-cadherin(+) 支持导管来源、P63(-)、CK5/6(-)、P53(2+)、P16(+)、ER(3+)、PR(3+)、HER2(3+)、Ki-67(约60%+)。
入院诊断
左乳浸润性导管癌并左侧腋窝淋巴结转移（cT3N2M0，IIIA期，HER2阳性HR阳性型）
新辅助治疗及治疗后评价
患者因经济问题，未同意使用曲妥珠单抗治疗，拟使用TAC方案新辅助治疗6周期。实际于2014-10-29、2014-11-12、2014-12-6予以TAC（DOC120mg×d1+ ADM70mg×d1+CTX800mg×d1），q21d方案新辅助化疗3周期。2014-12-06复查CT检查示：左乳外上象限可见一软组织结节影，大小约2.3cm×2.3cm，密度不均，边缘可见短毛刺，其内可见点状钙化，增强明显不均匀强化。诊断：左侧乳腺癌并左侧腋窝淋巴结转移。疗效评估：PR。
手术及术后病理
经3周期TAC新辅助化疗，肿物已明显缩小，外科评估可获得阴性手术切缘，于2015-1-5 行左乳癌改良根治术+腋窝淋巴结清扫。术后病理：左乳腺浸润性导管癌Ⅱ级，部分为导管内癌，未见脉管癌栓及神经侵犯；淋巴结：（第Ⅰ组）镜下见LN：5/17枚，（第Ⅱ组LN）镜下见LN：3/11枚，（第Ⅲ组）LN：1/2枚，可见转移癌。术后诊断：左乳腺浸润性导管癌（pT3N2M0，HER2阳性HR阳性型）IIIA期。
辅助化疗
患者因经济原因仍拒绝使用曲妥珠单抗治疗，考虑患者可从TAC新辅助化疗方案中获益，故2015-1-11、2015-2-7、2015-3-4继续原TAC方案行术后辅助化疗3周期。但患者未遵嘱按时行疗效评估。
辅助放疗及内分泌治疗
患者在当地医院进行放疗，且因经济原因拒绝使用OFS。2015-03至2015-06托瑞米芬60mg/qd，2015-06至2015-07放疗（具体剂量不详），2015-08至2016-03托瑞米芬60mg/qd，期间定期于当地医院复查胸片未见明显复发及转移。
点评1：
该患者为一例起病局部晚期的年轻乳腺癌，初诊分期为cT3N2M0 IIIa期、HR+/HER2+乳腺癌患者，根据NCCN指南、CSCO乳腺癌诊疗指南，患者有新辅助治疗指征。NeoSphere研究显示，曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+多西他赛，可以明显提高pCR率，且5年DFS也是优于其他对照组的，因此，最佳新辅助治疗方案为曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+化疗，目前帕妥珠单抗已经在中国大陆上市，国内患者也可选择曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+化疗这样的双靶方案。该患者因经济原因，新辅助治疗未选择抗HER2治疗，存在遗憾。新辅助治疗阶段，建议2~3周期以相同影像学检查方法进行疗效评估，以指导后续治疗方案，该患者3周期TAC方案新辅助化疗后，疗效评估为PR，应继续完成该方案6周期化疗后再手术，以追求更大的pCR率。患者术后分期为pT3N2M0 IIIa期，有术后辅助化疗、靶向治疗、放疗及内分泌治疗指征，基于HERA研究、BCIRG 006等大型随机对照研究结果，1年的曲妥珠单抗靶向治疗为标准辅助治疗，高危患者辅助内分泌治疗的最佳选择是OFS联合AI，但该例患者因经济原因，拒绝了靶向治疗及OFS。
第一次复发
2016-01底：患者无意中发现左锁骨上窝有一肿物，约拇指大小，质硬，活动度差（距放疗结束5个月、托瑞米芬治疗10个月后）。2016-2-16外院B超检查提示：左侧锁骨上窝多发淋巴结肿大并声像异常，胸片及肿瘤标记物检查未见异常。肿瘤标记物CA153：7.87U/ml；CA 125: 21.11U/ml。2016-03-08淋巴结穿刺活检：（左锁骨上）纤维组织浸润性或转移性低分化腺癌，结合病史，符合乳腺癌术后扩散，当时未行免疫组化检查。诊断：左乳腺浸润性导管癌（pT3N2M0，HER2阳性HR阳性型）IIIA期术后化放疗后左锁骨上淋巴结转移。DFS=13月。
一线解救治疗及评价
2016-03至2018-01予以曲妥珠单抗6mg/kg ，q21d+戈舍瑞林3.6mg，q28d+来曲唑2.5mg，qd方案内分泌治疗。治疗至第5周期锁骨上肿物消失，疗效评估为CR，后定期复查，疗效评估为持续CR。
点评2：
在内分泌治疗与放疗10月后，患者出现第一次复发转移，表现为左锁骨上淋巴结肿大，对于复发转移的乳腺癌患者，强调再次活检的重要性，明确转移灶的病理分型，以指导后续治疗。该例患者已行锁骨上淋巴结穿刺活检，但未能及时明确病理免疫组化分型，失去了转移灶再次活检的部分意义。对于HR+/HER2+乳腺癌患者来说，在肿瘤负荷较轻的情况下，基于TAnDEM、EGF30008等临床研究结果，抗HER2治疗联合内分泌治疗是合理的选择，事实证明，患者一线抗HER2联合内分泌治疗的PFS时间长达22个月。但再次将患者2016年的转移灶标本进行免疫组化检查，发现ER(-)、PR(-)、HER2(3+)，结果却与治疗方法及临床疗效不相符合，出现此种现象的主要原因可能有二：1，活检标本的异质性；2.标本可能存在检测误差。由此看来，强调转移灶的再次活检是对临床方案决策有重要意义的。
第二次复发转移
2018-1-15CT示：左侧锁骨上区见肿大淋巴结，边缘浅分叶，内密度减低，大小约2.3×2.0×2.3cm，增强扫描呈环状明显强化。诊断：左侧锁骨上区明显淋巴结增大——转移可能性大。
2018年1月肿瘤标志物：CA153：9.43U/ml ；CA125：23.11U/ml。2018年1月会诊2016-03病理：会诊本院病理片5161221免疫组化染色结果：（左锁骨上）纤维组织浸润性或转移性低分化腺癌。免疫组化结果：CK(+)、CK7(+)、Villin(-)、TTF-1(-)、NapsinA(-)、ER(-)、PR(-)、HER2(3+)、Ki-67(约60%+)。 结果提示为乳腺癌转移。诊断：左乳腺浸润性导管癌（pT3N2M0，HER2阳性HR阴性型）IIIA期术后化放疗后左锁骨上淋巴结转移。PFS1=22个月。
二线解救治疗及评价
2018-01-13、2018-2-7、2018-3-6、2018-3-31、2018-4-28、2018-5-23予以曲妥珠单抗+拉帕替尼+化疗治疗方案治疗6周期，具体为：多西他赛120mg，q21d+曲妥珠单抗6mg/kg，q21d+拉帕替尼1250mg/qd,d1-21。期间2018-1-15、2018-3-6、2018-4-26复查CT评价疗效均为PR。
后续治疗
患者2018年6月开始予以曲妥珠单抗+拉帕替尼维持至今。2018-7-9CT检查疗效评估为持续PR。PFS2=10月。
点评3：
患者一线使用曲妥珠单抗22个月后，再次出现左锁骨上淋巴结肿大，考虑到第一次锁骨上淋巴结活检的HR状态与乳腺原发灶的不一致性，建议疾病第二次进展时再次行锁骨上淋巴结活检，准确判定转移灶的分子分型，以指导临床治疗。患者为曲妥珠单抗继发耐药，根据EMILIA研究的结果，NCCN指南推荐二线治疗应优选T-DM1，较拉帕替尼+卡培他滨显著改善患者的PFS和OS，但药物不可及；根据EGF100151、HERMINE、EGF104900等临床研究结果，目前国内指南推荐首选拉帕替尼+卡培他滨，可选曲妥珠单抗+更换化疗药、曲妥珠单抗+拉帕替尼、拉帕替尼+其它化疗药，该患者选择曲妥珠单抗+拉帕替尼+多西他赛二线治疗达PR后，继续曲妥珠单抗+拉帕替尼双靶向维持治疗，这样的持续抗HER2治疗给患者带来了生存获益，也是不错的选择。
治疗总结
患者2014年10月经粗针穿刺活检术确诊为左乳浸润性导管癌并左侧腋窝淋巴结转移（cT3N2M0，IIIA期，HER2阳性HR阳性型）。新辅助治疗阶段，患者因经济原因拒绝抗HER2治疗，TAC方案化疗3周期后疗效评估：PR。2015-1-5 行左乳癌改良根治术+腋窝淋巴结清扫。术后由于经济原因仍拒绝使用曲妥珠单抗治疗，继续原TAC方案行术后辅助化疗3周期。患者未遵嘱行疗效评估。当地医院予以放疗和托瑞米芬辅助治疗，定期复查。2016-01底出现复发，穿刺活检未行免疫组化治疗。结合病史，考虑诊断：左乳腺浸润性导管癌（pT3N2M0，HER2阳性HR阳性型）IIIA期术后化放疗后左锁骨上淋巴结转移。DFS=13月。2016-03至2018-01予以曲妥珠单抗+戈舍瑞林+来曲唑内分泌治疗一线解救治疗，疗效评估为CR，定期复查，持续CR。2018-1-15出现复发，诊断：左乳腺浸润性导管癌（pT3N2M0，HER2阳性HR阴性型）IIIA期术后化放疗后左锁骨上淋巴结转移。PFS1=22个月。2018-01-13至2018-5-23予以曲妥珠单抗+拉帕替尼+多西他赛方案治疗6周期。期间2018-1-15、2018-3-6、2018-4-26疗效评价均为PR。自2018年6月予以曲妥珠单抗+拉帕替尼维持至今。2018-7-9CT检查疗效评估为持续PR。截止目前，PFS达10个月，未出现疾病进展。
点评4：
该病例为一例起病III期的HR+/HER2+型年轻乳腺癌患者，因患者经济等原因，在辅助治疗阶段（包括新辅助治疗）拒绝抗HER2治疗。即使经过新辅助化疗临床达到PR，顺利完成手术，但由于抗HER2治疗的缺失及内分泌治疗的强度不够，患者短期内出现区域淋巴结复发，经联合抗HER2方案，患者病情得到缓解。这说明对于HER2阳性乳腺癌患者，抗HER2治疗是治疗核心。后续疾病进展后，患者持续从抗HER2治疗中获益，强调了晚期乳腺癌患者持续抗HER2治疗的重要性。患者出现复发转移后，转移灶的分子分型与原发灶不一致，突出说明乳腺癌属于高度异质性肿瘤以及复发转移病灶再活检的重要性，临床上可根据患者病情变化及临床诊疗需要进行多次活检，以及时明确病灶分子分型的变化情况，及时调整治疗方案。乳腺癌是一个全身性疾病，应遵循指南、针对疾病进行全面的、规范化的治疗，全程管理是帮助乳腺癌患者获得最佳预后的方式。
点评专家
湖南省肿瘤医院乳腺内科主任
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
CSCO乳腺癌专家委员会委员
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会常委
中国研究型医院学会乳腺专业委员会常务委员
中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会乳腺学组副组长
湖南省医学会肿瘤内科学专业委员会主任委员
湖南省医学会肿瘤化疗专业委员会乳腺癌学组组长
湖南省妇幼保健与优生优育协会妇科与乳腺肿瘤防治专业委员会主任委员
湖南省抗癌协会肿瘤化疗专业委员会副主任委员
湖南省肿瘤医院乳腺内科
中国抗癌协会会员
湖南省肿瘤医院乳腺癌多学科会诊组成员
湖南省妇幼保健与优生优育协会妇科与乳腺肿瘤防治专业委员会委员
湖南省抗癌协会分子靶向治疗专业委员会委员
湖南省健康管理学会乳腺甲状腺健康管理专业委员会副主任委员
湖南省预防医学会乳腺疾病防治专业委员会常委
苏公网安备32059002004080号
