2018年12月21-22日，广东省抗癌协会乳腺癌专业委员会2018年会暨圣安东尼奥乳腺癌大会精粹、2018南方乳腺癌论坛在广州成功举办。会议聚焦最新圣安东尼奥乳腺癌大会精粹。【肿瘤资讯】特邀复旦大学附属肿瘤医院胡夕春教授、广东省人民医院廖宁教授、中山大学孙逸仙纪念医院刘强教授、中山大学肿瘤防治中心王树森教授、中山大学附属第三医院刘仁斌教授和中山大学附属第一医院林颖教授共同探讨SABCS乳腺癌从早期到晚期治疗的学术热点。六人行观点精彩纷呈，特撰此文以飨读者。
复旦大学附属肿瘤医院主任医师
教授，博士研究生导师
复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科主任和药物临床试验机构常务副主任
上海抗癌协会乳腺癌专业委员会副主委
上海市疾病预防控制中心乳腺癌防治专业委员会副主委
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委兼秘书长
国家食品药品监督管理局审评中心审评专家
中国抗癌协会癌症康复和姑息治疗委员会常委等
博士生导师、主任医师
美国肿瘤外科协会（SSO）国际委员会理事
美国NCCN乳腺癌指南（中文版）专家组成员
St Gallen国际乳腺癌指南（中文版）专家组成员
《Annals of surgical oncology》编辑委员会委员
国家卫计委医政司《乳腺癌治疗规范》编写组成员
国家卫计委《乳腺癌诊断指南》专家组成员
国家卫计委合理用药专家委员会《肿瘤药物组》专家组成员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会（CACA-CBCS）常委
中国医师协会乳腺外科专业委员会（CMDA）常委
中国宋庆龄基金会肿瘤医疗及产学研联盟副理事长
中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专家委员会常委
广东省女医师协会乳腺癌专业委员会主任委员
广东省药学会乳腺科用药专家委员会主任委员
广东省抗癌协会专业委员会委员
广东省人民医院肿瘤中心乳腺科行政主任
中山大学孙逸仙纪念医院普外科主任
乳腺肿瘤中心主任、乳腺外科主任、教授、研究员及博士生导师
先后在哈佛大学Dana Farber 癌症中心任博士后及讲师
现任中国抗癌协会肿瘤分子医学专业委员会常务委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
广东省抗癌协会乳腺癌专业委员会及广东省医学会乳腺病分会副主任委员主持多项国家级重点项目，研究乳腺癌对内分泌治疗和化疗耐药的机制
中山大学肿瘤防治中心内科乳腺病区主任
中国研究型医院协会乳腺癌专业委员会副主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员
中国临床肿瘤协会乳腺癌专业委员会常务委员
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会青委会副主任委员
广东省胸部肿瘤防治研究会乳腺癌专业委员会主任委员
广东省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员
广东省医师协会乳腺专科工作委员会副主任委员
广东省抗癌协会化疗专业委员会副主任委员
中山大学附属第三医院乳腺疾病诊治中心主任，中山大学博士、哈佛大学附属麻省总院博士后
中山大学外科学教授、主任医师、博士生导师
广东省医学会乳腺病分会主任委员
国际肿瘤整形乳腺癌外科研讨会组委会(韩国)委员
亚洲乳腺癌协作组(日本) 名誉主席
广东省医师协会甲状腺医师分会副主任委员
医学博士，主任医师，博士生导师
中山大学附属第一医院甲状腺乳腺外科行政副主任
中国医师协会乳腺外科医师委员会委员
中国医药教育学会乳腺疾病专业委员会委员
广东省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员
广东省健康管理学会乳腺病专业委员会副主任委员
广东省女医师协会乳腺癌防治专家委员会副主任委员
广东省健康管理学会肿瘤专业委员会委员
广东省医师协会乳腺专科医师工作委员会委员
5年内分泌辅助治疗之后还需继续吗？
胡夕春教授：一年一度的圣安东尼奥乳腺癌大会是乳腺癌界最大的国际学术会议。该会议结束后，广东省乳腺癌专委会召开了广东省抗癌协会乳腺癌专业委员会2018年会暨圣安东尼奥乳腺癌大会精粹。会议期间，众同道共同对圣安东尼奥乳腺癌会议最新进展进行广泛、热烈讨论。既往内分泌辅助治疗标准是5年，但有研究者也提出10年标准，首先请中山大学肿瘤医院王树森教授分享观点。
王树森教授：既往内分泌辅助治疗标准是5年。近年多项研究及真实世界数据显示，乳腺癌患者5年内分泌辅助治疗停药后，相当高比例患者后期存在复发风险。这表明，相当一部分HR+早期乳腺癌患者在5年之后仍需干预。众多研究均在探讨初始五年之后延长内分泌治疗的价值。个人建议5年之后复发风险较高、对内分泌治疗敏感或耐受性良好的患者需要考虑延长内分泌治疗。
在今年SABCS上，来自日本的AERAS研究将初始使用芳香化酶抑制剂5年的患者分为继续使用和停用两组进行对比，结果显示，继续使用芳香化酶抑制剂可以带来更多DFS改善。另一Meta分析评估初始内分泌治疗五年或五到十年后，后续芳香化酶抑制剂延长使用的价值。结果显示，初始仅接受他莫昔芬治疗5年序贯芳香化酶抑制剂的患者获益明显优于初始、后续均使用芳香化酶抑制剂的患者。由此可见，临床实践中，内分泌辅助治疗初始、序贯方案均需考虑。
刘仁斌教授：多项临床研究显示，延长治疗比5年标准治疗更好。回顾乳腺癌患者复发特征，ER-患者复发高峰在术后2-3年，但ER/PR+患者5年之后复发风险高于ER-患者，即5年之后患者复发几率更高。既然ER/PR+患者内分泌治疗有效，可以继续内分泌治疗。但并非所有患者均能从中获益。去年SABCS三项重要临床研究：DATA研究、IDEA研究和B42研究，结果均对延长内分泌治疗持否定态度，因为延长内分泌治疗未在总体人群中观察到获益。因此，临床需反思获益人群及药物耐受性。
刘强教授： AERAS研究和前述Meta分析结果存在差异。Meta分析结果显示，五年AI治疗后延长五年AI，DFS获益仅约1%。但在AERAS研究中，DFS获益达到7.5%。既往相关研究均在欧美人群中进行，而AERAS研究则是第一个在东亚人群中进行的相关研究，需要考虑入组人群、年龄等因素对研究结果的影响。单就AERAS研究而言，临床中5年AI治疗后，内分泌治疗获益程度较大且副作用较轻的患者，可以考虑继续AI维持治疗。
胡夕春教授提问：临床实践中，5年的AI治疗后，您会选择什么样的患者延长AI治疗？
廖宁教授：临床实践中，ER+ Luminal型乳腺癌患者持续内分泌治疗有效。长期随访中此类患者在6-7年时会出现复发高峰，每年保持约2%复发率，多项研究希望尽可能降低复发。临床需根据患者肿瘤大小、腋窝淋巴结状态等预后因素来决定，建议此类患者在5年之后延长内分泌治疗，尤其在术后的第6-8年期间，也许能因此降低复发风险。
林颖教授：首先，需考虑治疗敏感性、HR表达、分期、肿瘤大小和淋巴结状态等。其次，需考虑药物副作用、患者依从性等。再次，需对延长时限进行探讨，尽管研究探索延长5年，但临床实践中部分患者可能仅延长2-3年。最后，刚才提到的Meta分析和日本AERAS研究的差别，个人认为研究结果值得探讨。如第二原发癌，在停药组特别高，继续用药组大概只有停药组30%左右。另外亚洲人群BMI远低于欧美人群，既往研究显示，芳香化酶抑制剂在肥胖人群效果降低，因此DFS获益是由于人种不同还是BMI因素导致，值得探讨。
胡夕春教授总结：众教授讨论热烈，均认为临床实践中高危患者，如腋窝淋巴结阳性，既往在辅助治疗阶段接受过他莫昔芬治疗的患者，需考虑延长内分泌治疗。既往他莫昔芬序贯AI的患者，也建议延长AI治疗。
CDK4/6抑制剂用于HR+HER2-晚期乳腺癌一线或二线治疗显著延长PFS
胡夕春教授提问：目前CDK4/6抑制剂被广泛用于HR+/ HER2-晚期乳腺癌一线/二线治疗，能显著延长患者的PFS。请诸位谈谈对CDK4/6抑制剂的应用体会。
王树森教授：近年来，临床多项研究证实CDK4/6抑制剂在HR+/HER2-晚期乳腺癌一线、二线，甚至后续多线治疗上的价值。国内外指南推荐，并且国内CDK4/6抑制剂上市，改变了HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗局面。如胡教授分享，在MONALEESA-7研究中将CDK4/6抑制剂Ribociclib（RIB）用于一线治疗，不仅增加取得PR/CR患者比例，改善PFS（图1），而且能部分减少一、二线化疗使用比例。广大HR+/HER2-局部晚期或晚期乳腺癌患者治疗中可有更多选择，且有了更高的生活质量。因此，临床需进一步探究哪些人群更有可能从CDK4/6抑制剂治疗中获益。
图1. MONALEESA-7研究 PFS结果
胡夕春教授提问：转化研究证实，RB基因阴性或mRNA水平低的患者，接受CDK4/6抑制剂治疗的效果不太好，那么是否建议此类患者选择CDK4/6抑制剂治疗？
刘仁斌教授：CDK4/6是细胞增殖通路中一个重要的细胞因子。多项研究证实CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗对难治性或晚期复发HR+/HER2-乳腺癌有效。但对于靶向药物，一定存在优选人群。MONALEESA-7研究也证实，CDK4/6抑制剂Ribociclib（RIB）对CCND1 mRNA表达高水平的患者比低水平患者的疗效更加显著。对于包括CDK4/6抑制剂在内的靶向药物均需寻找其靶点。但目前相关证据比较有限，临床仍需更多研究明确CDK4/6抑制剂疗效预测因子。
刘强教授：目前临床应用CDK4/6抑制剂会考虑以下几点：首先，CDK4/6抑制剂是一种靶向药物，但目前除ER+/HER2-之外，没有特别有效的预测靶点，仍需更多临床研究确认更有效的预估Biomarker。其次，建议患者使用靶向药物前对原发肿瘤或转移肿瘤进行基因检测，若确定CDK4/6通路下游的RB基因突变或CyclinE1过表达/扩增是肿瘤主要驱动因素，不建议此类患者使用CDK4/6抑制剂。
胡夕春教授提问：能否请刘教授解释一下RB和CyclinE1变异对CDK4/6抑制剂疗效的影响？
刘强教授：CyclinE1在CDK4/6通路下游。CyclinD1和CDK4/6结合在一起后使RB磷酸化，RB去磷酸化后E2F开始启动转录，E2F转录最主要驱动点就是使CyclinE1表达增加，加速细胞周期。今年AACR会议上，一项研究提示Cyclin E1过表达预示患者对CDK4/6抑制剂反应不佳。因此，此类患者应避免使用CDK4/6抑制剂。
胡夕春教授：CDK4/6抑制剂作用靶点是CyclinD1，但其标志是CyclinE1。在临床实践中，完全同意刘教授对于RB基因突变或CyclinE1强表达的患者，使用CDK4/6抑制剂的效果可能不好的观点。那么应该如何选择真正能够从CDK4/6抑制剂治疗中获益的患者？
林颖教授：同意诸位教授观点，未来临床实践中，越来越多患者会进行基因检测。目前研究数据多来自欧美人群，需要进一步积累亚洲、中国人群数据。此外，中国人群药物剂量、副作用管理等是否存在特殊特征均需进一步探索。
廖宁教授：寻找Biomarker是分辨真正能从CDK4/6抑制剂治疗中获益的人群是一个非常重要的方向。刚才刘教授提到Cyclin E1和RB基因的检测，其实无论在欧美人群，还是在中国人群中，这些基因变异的发生率均非常低，RB基因的突变率在中国人群大约为2%，CyclinE1扩增也低于2%。ER+患者占乳腺癌人群大部分，如何在细胞周期通路上寻找到更能预测CDK4/6抑制剂疗效的Biomarker，是今后需要努力的方向。
胡夕春教授：临床试验亚组分析也提示，无论患者年龄、是否合并内脏转移，都可从CDK4/6抑制剂治疗中获益。刚才林教授特别提到安全性，目前已经上市的CDK4/6抑制剂均经肝脏的CYP3A4酶代谢，临床试验中，要求患者不能吃西柚。对此，林教授如何看待？
林颖教授：的确在一些资讯上看到这一观点。对于患者而言，如果医生建议禁食西柚，患者肯定需要遵从医嘱，避免接触。
王树森教授：药物与药物之间，药物与食物之间，确实存在部分共同使用的代谢酶，这些可能影响药物疗效。特别强调，在使用CDK4/6抑制剂期间，最好不要同时食用西柚或葡萄柚等水果。至于橙汁是否可以同时食用，目前没有证据提示橙汁会影响CDK4/6抑制剂的代谢。
胡夕春教授：临床实践中，尽量建议患者不要食用这类水果，避免影响药物疗效。
PI3K抑制剂在乳腺癌治疗中的价值
胡夕春教授提问：PI3K抑制剂在乳腺癌的研究可谓一波三折。众所周知， PI3K受体至少有四个亚型，诺华的Alpelisib就是一种针对PI3Kα亚型的抑制剂。近期，PI3K抑制剂对合并PIK3CA基因突变的乳腺癌患者的疗效取得令人满意的数据，下面请几位专家谈谈PI3K抑制剂在乳腺癌治疗中有哪些价值？
王树森教授：PI3K-AKT通路是乳腺癌中是最常见的活化信号传导通路，和乳腺癌发生发展关系密切。针对该通路的相关药物研究相当多，如目前唯一上市应用mTOR抑制剂依维莫司。PI3K抑制剂相对较多，本中心也参与多项国际多中心研究，特别体会是，这类药物的毒副反应一般比较严重。其中的原因就是胡教授刚刚提到的，泛PI3K抑制剂有相对严重的毒副反应，也与不加选择治疗人群相关。但近两年研究，包括今年SABCS报道的SOLAR-1研究都显示，高选择性PI3K抑制剂，毒副反应较小；同时，对PIK3CA突变患者疗效不错。
刘仁斌教授：HR+/HER2-晚期乳腺癌靶向治疗的关键是寻找靶点。除了刚刚讨论的CDK4/6抑制剂，还有胡教授提到的PI3K抑制剂。对于晚期复发的患者，既往没有使用过CDK4/6抑制剂和PI3K抑制剂，需要优先选择最有效的治疗方案，因此，选择前需要进行靶点检测。SOLAR研究提示，伴有PIK3CA突变的患者接受PI3K抑制剂治疗疗效更好。这类患者首选PI3K抑制剂。
刘强教授：今年我在Nature Communication杂志上发表一篇文章，曾用过BKM120和BYL719两种PI3K抑制剂，其中BYL719就是Alpelisib。这几年的BELLE-2/3研究和今年的SOLAR-1研究结果非常相似，PI3K抑制剂对PIK3CA突变患者效果更好。SOLAR-1研究证实，Alpelisib作为新一代针对PI3Kα特异亚型的抑制剂，副作用较小且临床疗效较好（图2）。PIK3CA突变在早期乳腺癌发生率较高，在ER+早期乳腺癌中，PIK3CA突变比例高达29%-45%。本人研究显示，PI3Kα抑制剂不仅能够逆转内分泌耐药，还可通过降低BRCA1表达，进而逆转对铂类和蒽环类的耐药和对放疗的耐受。当然，相关结果还需更多临床研究证实。
图2. SOLAR-1研究 PFS结果
廖宁教授： PI3K抑制剂是当下的研究热点，通过研究希望为PIK3CA突变的患者找到更为有效治疗手段。在早期乳腺癌中，PI3K通路的突变率可达到40%到46%。中国早期乳腺癌患者，PI3K通路突变率也高达46%。此类患者使用高选择性的PI3K抑制剂可以取得非常好的疗效，这是非常重要的突破。相信未来全新高选性PI3K抑制剂会有无限可能。在PI3K通路下游，还有一个叫做mTOR的重要基因。中国人群中，mTOR的突变率约为2%，mTOR抑制剂对这类mTOR基因突变患者治疗非常有效。mTOR基因突变是预测这类靶向治疗疗效的重要标志。
林颖教授：本次SABCS两项研究提示既往接受过CDK4/6抑制剂的患者中，PI3K/mTOR抑制剂的疗效不会差于既往未接受过CDK4/6抑制剂治疗的患者。考虑到目前很多HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，在一线治疗中接受过内分泌联合CDK4/6抑制剂治疗，既往数据也显示这些患者治疗失败之后接受单纯内分泌治疗疗效不理想。这类患者若联合PI3K/mTOR通路抑制剂可取得5-6个月PFS，这也是患者之幸。
胡夕春教授总结：谢谢五位专家，今天我们主要讨论了早期乳腺癌延长AI治疗的问题；在晚期乳腺癌中，我们讨论了两个重要的靶点，CDK4/6抑制剂和PI3K/mTOR信号传导通路的PI3K抑制剂和mTOR抑制剂。今天的讨论到此结束，谢谢大家。
注：“依维莫司乳腺癌适应症、Ribociclib尚未在中国大陆获批上市；Alpelisib全球尚未获批上市”。
苏公网安备32059002004080号
