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结直肠癌肝转移的局部治疗选择（一）

2018年12月27日

作者：邢宝才

来源：“北京大学肿瘤医院肝胆外一”微信公号

结直肠癌肝转移的局部治疗选择（一）

对于结直肠癌肝转移来说，肿瘤的生物学行为非常重要，其次则是患者的治疗选择。治疗选择包括两方面，一方面是围手术期综合治疗，另一方面是局部治疗。

今天的分享主要包括以下三部分内容：局部治疗的发展与变迁；不同局部治疗方法的作用；如何选择不同的局部治疗方法。

一、局部治疗的发展与变迁

局部治疗的方法包括外科切除（肝切除、肝移植）、消融（冷/热消融）、SBRT、HAI。需要说明一点的是，尽管HAI是一种局部治疗手段，但往往达不到上述手段的根治性效果，因此不在本次讨论的范畴中。

整个局部治疗的发展，和治疗认识的进步是密切相关的。随着结直肠癌生物学行为认识的深入，我们在不断反思，肝转移到底是一种全身性疾病，还是一种限局性疾病，这是值得讨论的。临床中见到大部分患者病变仅仅局限于肝脏，并非全身广泛的转移，并可以通过局部治疗取得良好的效果。也因此，在不断地实践中，大家对局部治疗的态度变得越来越积极。此外，随着新的局部治疗手段不断涌现，局部治疗选择面临个体化的问题。

CRLM局部治疗的变迁

在1986年瑞典学者提出的可切除肝转移的标准下，符合可切除的比例不足10%；直到2005年John Hopkins的研究发现，只需要保留1mm切缘患者就能够得到生存获益，按照这一R0手术标准，可切除的比例提高到20%；其后随着化疗与靶向药物的发展，转化治疗的有效性明显增加，再一次提高了手术切除率；近年来随着外科理念进一步更新，在原有R0手术的基础上，接纳了R1手术给部分患者带来生存获益的理念，并且在手术基础上联合了消融、SBRT等局部治疗手段，不断地提高可局部治疗患者比例至50%左右。

取得进步的同时往往也伴随着更多的疑惑，是不是诸多局部治疗手段的疗效一样？是不是诸多局部治疗手段的适应症没有差别？临床上如何选择这些局部治疗手段？每种局部治疗手段的最佳应用的时机是什么？下面先从不同局部治疗手段谈起。

二、不同局部治疗方法的作用

1.肝切除

来自MSKCC的单中心回顾性分析显示，随着外科手术和围手术期治疗的进步、患者选择更加合理，肝切除术后的生存期明显提高，5年生存率从37%提高到了 51%。同期的META分析显示，R0切除的患者生存期明显优于非R0切除和非手术患者。今年另一篇MSKCC的长期随访结果显示，手术切除患者的10年总生存率达到24.4%，无病生存率21.0%。这往往意味着疾病的治愈。因此对于肝切除，应该是最古老，也是被证明最有效的局部治疗手段。

MSKCC研究：10年生存

2.肝移植

肝移植在结直肠癌肝转移治疗中一直存在争议，主要原因是移植术后5年生存率仅有18%，手术死亡率则高达30%，因此在既往被视为禁忌。此外肝源的短缺、高昂的费用进一步限制了肝移植的开展。但随着近年影像学的进步带来更加精准的分期；更加有效的围手术期治疗；新的免疫调节剂的应用减少了免疫排斥和机体的免疫抑制，肝移植在结直肠癌肝转移领域的应用看到了一点可能。2013年瑞典的研究得到了很好的结果，21例结直肠癌肝转移患者接受肝脏移植，5年生存率达到60%。

但随之而来的是诸多学者的质疑，主要来自于：随访时间短、术后复发率高（所有患者2年内均复发），作者结论是先前的结果不能证明肝移植是结直肠癌肝转移的适应症。最近发表的回顾显示，截止目前对于结直肠癌肝转移行肝移植的研究仅有11项，入组患者仅66例，因此暂且不能对肝移植做出定论。因此，对于肝移植还需要更多的临床研究去探索，而在日常实践中则需要在有选择的患者中谨慎实施。

肝移植研究review：5-year OS 36.5%

3.消融治疗

代表消融治疗肝转移作用重要研究是EORTC 40004研究，在2012年和2017年分别报道了初期和长期结果，极为一致的发现实验组（系统治疗联合消融）较对照组（单纯进行系统治疗）有明显的生存获益，也因此奠定了消融的重要地位。但是，如果仔细观察两组患者的基线和治疗情况，可以发现实验组病灶个数≤4的患者比例更高（63.3% vs 44.2%），而所谓“消融组”共计57例中仅有30例是单纯消融，其余27例是消融联合切除。因此，EORTC40004研究并非告诉我们在系统治疗基础上联合消融会获益，其真正传递的信息应该是：局部治疗（消融±切除）联合系统治疗优于单纯系统治疗。而消融联合系统治疗是否等同于切除联合系统治疗？从这个研究中不能得出结论。

2015年热消融国际专家共识，其中明确提出消融病灶＜3cm这一概念，其出处来自于多个临床研究的数据，研究发现当消融病灶＜3cm时复发率明显降低。因此，消融是一种重要的局部治疗手段，有其微创的优越性，也有其弊端，尤其是消融效果极大的受限于肿瘤的大小，肿瘤＜3cm是消融的“准入”线，肿瘤越小，消融效果越接近切除。

CRLM热消融国际专家共识

4.立体定向放疗（SBRT）

随着立体定向放疗发展的越来越精准，SBRT在小肝癌、早期肺癌的疗效得到了充分验证的情况下，逐步走入结直肠癌肝转移治疗的视野。但是目前的现状是：缺乏高级别的循证医学证据，都是Ⅰ、Ⅱ期的研究；没有共识或指南；病例混杂、肝转移的原发灶来源包括（肠癌，乳腺癌，卵巢癌），还有胃癌、胰腺癌等，评价一致性差；病例数少，随访时间短，主要报告的是1、2年的局部控制率（2年控制率32~91%）和生存率（2年生存率26~83%）；各中心放疗设备不一，难以比较。因此，SBRT应占有一席之地，但暂时缺乏高级别循证医学证据，需要更多的积累和探索。

SBRT研究review

邢宝才

医学博士，教授，主任医师，博士研究生导师

现任北京大学肿瘤医院肝胆胰外科一科主任，外科教研室主任

中国医师协会结直肠肿瘤专业委员会肝转移分会主任委员

中国抗癌协会大肠癌专业委员会肝转移学组副组长

中国外科医师协会MDT专委会副主任委员

北京抗癌协会肝胆胰专业委员会主任委员

北京大学肝癌中心副主任

中国医促会肝脏外科分会副主任委员

中国抗癌协会大肠癌委员会肝转移学组委员

中国外科医师分会肝脏外科委员会常委

中国医师协会结直肠肿瘤分会常委

中国医促会胰腺疾病分会常委

中国医促会结直肠癌肝转移分会常委

中国老年肿瘤学会胃肠肿瘤委员会常委

中华医学会外科分会肝脏学组委员

中国抗癌协会肝癌专业委员会常委

中国抗癌协会胰腺癌专业委员会委员

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