首页 > 文章详情

【SABCS 2018】PALLET研究：哌柏西利联合来曲唑新辅助治疗ER+早期乳腺癌更好的抑制肿瘤细胞增殖

2018年12月07日

整理：月下荷花

来源：肿瘤资讯

CDK4/6抑制剂哌柏西利在激素受体（HR）阳性乳腺癌的一线治疗和辅助治疗中均非常重要。2018年12月4日至8日的SABCS大会上，来自加拿大的Dowsett教授作了哌柏西利联合来曲唑新辅助治疗ER+早期乳腺癌的研究报告，探讨其作为新辅助治疗的疗效以及可用于疗效监测的评估指标。结果显示，通过增殖指数Ki-67受抑程度进行评估，哌柏西利联合来曲唑能更好的抑制肿瘤细胞增殖，最终ER+早期乳腺癌患者通过哌柏西利联合来曲唑进行新辅助治疗能够更多获益。该研究同步发表于JCO杂志。

屏幕快照 2018-12-07 下午1.21.04.png

Dowsett教授

研究背景

激素受体阳性乳腺癌几乎均会接受内分泌治疗，但部分患者会出现内分泌治疗耐药。CDK4/6抑制剂可增加G1期细胞周期捕获，降低雌激素受体阳性肿瘤增殖、逆转耐药，已证实哌柏西利与其它内分泌治疗联合治疗转移性乳腺癌可延长生存，亦有大量研究正在探讨其用于辅助治疗的作用。对于早期乳腺癌，新辅助治疗不但利于保乳，同时能体内评估药物活性、预测治疗反应，近期有研究显示，HR+乳腺癌新辅助内分泌治疗与联合化疗可获得同样的治疗反应和保乳率，且毒性更低，因此有必要探讨进一步提高临床疗效的新辅助内分泌治疗策略。对于HR+乳腺癌，增殖指数Ki-67减少是内分泌治疗获益的标志，内分泌治疗2周测量Ki-67能更好的预测无复发生存（RFS）。哌柏西利具有抗增殖作用，Ki-67抑制程度对评估哌柏西利联合芳香化酶抑制剂（AI）治疗是否有效是合理的指标。PALLET研究是一项大型随机研究，拟评估新辅助治疗时CDK4/6抑制剂哌柏西利联合来曲唑对肿瘤细胞增殖的抑制作用。

研究方法

绝经后ER+、肿瘤＞2.0cm（超声）的乳腺癌患者随机分入四组（3：2：2：2）：组A：来曲唑（2.5mg/d）14 周；组B：来曲唑2周后来曲唑+哌柏西利治疗达14周；组C：哌柏西利2周后来曲唑+哌柏西利达14周；组D：来曲唑+哌柏西利治疗14 周。哌柏西利125mg/d 口服21天，休息7天。

基线、2周和14周时获取粗针活检标本。主要研究终点包括组A（单独来曲唑）与组B+C+D（来曲唑+哌柏西利组）比较，基线与14周的Ki-67改变，14周时比较临床反应（超声评估肿瘤大小）；次要研究终点包括2周时来曲唑对Ki-67的作用以及加入哌柏西利后的作用（组B）；2周时哌柏西利对Ki67的作用以及加入来曲唑后的作用，评估安全性和耐受性；探索性分析生物标志物，包括凋亡标志c-PARP，14周时的完全细胞周期阻滞（Complete Cell Cycle Arrest CCCA，Ki67≤2.7%）。

研究结果

2015年2月27日至2018年3月8日，共招募307例患者（基线特征见图1），103例分入组A（单独来曲唑），204例分入组B+C+D（来曲唑+哌柏西利组），14周时279 （90.9%）例可评估，单独来曲唑和来曲唑+哌柏西利组的临床反应无显著差异（图2），14周时190（61.9%）例可评估Ki-67（图3），来曲唑+哌柏西利组较单独来曲唑组的Ki-67改变更明显，分别为-97.4%和-88.5%（图4），更多患者获得CCCA，分别为90%和59%（图5），146（47.6%）例患者c-PARP可评估，来曲唑+哌柏西利组改变更明显，分别为-56.8%和-31.4%（图6）。此外来曲唑+哌柏西利组的≥3级毒性发生率更高，分别为49.8% 和17.0%，主要是无症状的中性粒细胞减少。

图片 1.png

图1 入组患者的基线特征

图片 2.png

图2 组A（单独来曲唑）和组B+C+D（来曲唑+哌柏西利组）的临床反应无显著差异

图片 3.png

图3 组A、B、C、D中每个患者的Ki-67表达折线图

图片 4.png

图4 14周时组A（单独来曲唑）和组B+C+D（来曲唑+哌柏西利组）的Ki67变化有显著差异

图片 5.png

图5 14周时组A（单独来曲唑）和组B+C+D（来曲唑+哌柏西利组）的CCCA有显著差异

图片 6.png

图6 14周时组B+C+D（来曲唑+哌柏西利组）的c-PARP明显高于组A（单独来曲唑）

讨论

PALLET研究中哌柏西利联合来曲唑组入组的患者为绝经后ER+乳腺癌患者。多项研究显示，2周哌柏西利单药较来曲唑单药抑制Ki-67更为明显，但是PALLET研究证实，哌柏西利联合来曲唑，使得Ki-67的抑制最大化。

与来曲唑单药相比，哌柏西利联合来曲唑组临床反应率没有更高，可能是因为内分泌治疗主要为抑制细胞生长，这不同于细胞毒化疗和靶向治疗，对于缓慢生长的ER+肿瘤，抗增殖治疗使肿瘤缩小很缓慢，短时间内很难判断大小的变化，通常需要9-12个月才能进行降期评估。CDK4/6抑制剂+AI治疗更多是抑制增殖作用，而非促进凋亡，因此研究首次采用c-PARP表达作为标志，用于评估凋亡情况，来曲唑+哌柏西利组凋亡细胞的减少可能是肿瘤大小改变不显著、保乳率无增加的原因，这与PALOMA-2研究相符。

超声检查显示，对于入组的绝经后ER+乳腺癌患者，联合用药组的临床反应率没有比来曲唑单药组更高（联合组54.4% VS 来曲唑单药49.5%, p=0.20），但是既往多项研究显示，Ki-67受抑较临床反应能更好的判断药物对ER+早期乳腺癌的治疗活性以及预测辅助治疗时的RFS，最终转化为患者获益。PALLET研究的结果也显示哌柏西利+来曲唑增加2周时CCCA患者比例，研究还将对这种作用背后的基因和蛋白表达差异进行分析，以探索预测治疗后反应的标志物。抗增殖作用的生物学标志对确定哪些患者可最大获益于CDK4/6抑制剂治疗非常有帮助。

综合看来，PALLET研究结果给绝经后ER+患者带来好消息，哌柏西利联合来曲唑可以显著增加对肿瘤细胞增殖的抑制作用，这种抑制作用可以通过Ki-67进行评估，即使哌柏西利联合来曲唑不能相比来曲唑单药显著提高客观缓解率，但是Ki-67的受抑程度，才是评估哌柏西利联合芳香化酶抑制剂（AI）治疗是否有效的合理指标，较临床反应结果更好评估患者最终获益。PALLET研究证实，通过Ki-67进行评估，新辅助治疗时CDK4/6抑制剂哌柏西利联合来曲唑对肿瘤细胞增殖存在有意义的抑制作用，最终将使这部分绝经后ER+患者获益。

参考文献

http://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.18.01624

责任编辑：肿瘤资讯-Ervin

2019年06月09日

天行健

南京市高淳人民医院 | 肿瘤内科

学习

2019年05月08日

13625170

泰州市第四人民医院 | 其他

学习了。

【SABCS 2018】PALLET研究：哌柏西利联合来曲唑新辅助治疗ER+早期乳腺癌 更好的抑制肿瘤细胞增殖

【SABCS 2018】PALLET研究：哌柏西利联合来曲唑新辅助治疗ER+早期乳腺癌更好的抑制肿瘤细胞增殖