乳腺癌是全世界女性面临的共同敌人。如何应对乳腺癌，实现更加有效的治疗，使患者取得更大的获益，是摆在我们面前刻不容缓的课题。药物创新研究是其中的一个重要方面，这就需要我们的临床医学家、医药科研工作者，紧密围绕临床和患者的实际需求，重视药物的研发和创新。
药物的创新研发有两个重要的方向: 一是寻找和发现全新的有效靶点，研究创新的药物满足更多的临床需求；另一方面是在既有靶点的基础上进行新药的研发，药物结构的改造或不同机制药物的联合，为患者寻找更加有效且安全的治疗方案。一年一度的乳腺癌领域学术盛会——第41届圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS） 于2018年12月4-8日在美国圣安东尼奥隆重举行。在大会现场，我们有幸邀请到来自四川大学华西医院乳腺疾病中心的敬静教授，为我们解读本届SABCS的最新热点研究。
敬静教授在SABCS现场接受采访
注重乳腺癌新靶点的发现和筛选，研发创新药物，满足临床迫切需求
三阴乳腺癌癌（TNBC）具有特殊的生物学行为和临床病理特征，复发风险较高，是一类预后极差的乳腺癌，因缺乏精准的治疗靶点，临床治疗仍以化疗为主。PD-L1单抗Atezolizumab（阿替利珠单抗）IMpassion130研究的公布，为TNBC的治疗带来里程碑式突破，也使得乳腺癌治疗进入了免疫治疗的新时代。
今年EMSO公布的主要数据表明，阿替利珠单抗在TNBC ITT和PD-L1阳性人群中，PFS均达显著统计学差异。特别令人鼓舞的是在PD-L1阳性的患者中，第一次中期分析已发现OS从15.5个月延长至25.0个月，延长了近10个月。这是既往针对三阴性乳腺癌的研究中从未出现过的，并且第一次中期分析第一次中期分析PD-L1阳性人群OS的HR值便达到了0.62。该研究结果将有望改变三阴性乳腺癌的治疗方式，开启乳腺癌免疫治疗的新时代，为三阴乳腺癌治疗带来突破。基于IMpassion130的数据，FDA授予Atezolizumab (Tecentriq)联合白蛋白紫杉醇疗法优先审评的资格，用于一线治疗无法切除的局部晚期或转移性PD-L1阳性三阴性乳腺癌(TNBC)。
本届SABCS进一步公布了IMpassion130研究的亚组数据（GS1-04），结果显示对于不同PD-L1阳性评分的患者，阿替利珠单抗联合白蛋白紫杉醇治疗的获益一致；PD-L1阳性对疗效的预测相对独立于CD8+ T细胞以及基质TILs的状态； 阿替利珠单抗联合白蛋白紫杉醇治疗PD-L1阳性TNBC的获益独立于BRAC突变状态。这些结果进一步证实了PD-L1作为三阴乳腺癌有效靶点的重要性，进一步验证了阿替利珠单抗对于不可手术的局部晚期和转移性晚期三阴乳腺癌一线治疗的有效性，具有十分重要的意义。
一项探索阿替利珠单抗与紫杉联合应用于不可手术的局部晚期或转移性乳腺癌三阴乳腺癌的国际多中心研究IMpassion131的中国研究工作也正在开展中，将为晚期三阴乳腺癌的治疗提供更多数据和启示。
注重乳腺癌原有靶点机制的深入解析，通过多种途径进行药物创新研究，追求早期乳腺癌的治愈
HER2阳性乳腺癌是一类预后较差的乳腺癌分型。HER2阳性乳腺癌患者是不幸的，但同时又是幸运的。科学家们通过努力研发了针对HER2靶点的特异性单抗药物——曲妥珠单抗，开启了乳腺癌精准治疗的新时代。它的问世显著地改变了HER2阳性乳腺癌患者的预后。四项针对HER2阳性早期乳腺癌开展的国际多中心、随机对照III期临床研究（HERA、BCIRG-006、NCCTG N9831、NSABP B-31）在长达10余年的随访中，验证了曲妥珠单抗在早期HER2阳性乳腺癌中稳定、持续的有效性和安全性，使得HER2阳性早期乳腺癌获得了更多治愈的机会。特别值得提及的是，在我国医保政策不断完善和实施的情况下，曲妥珠单抗等药物的可及性大大提高，使得曲妥珠单抗已经成为HER2阳性早期、晚期乳腺癌治疗的基石药物，造福于广大患者。然而科学并未因此止步，为了尽可能地让HER2阳性早期乳腺癌获得治愈机会，科学家不断努力，研发了帕妥珠单抗和T-DM1两个针对HER2阳性乳腺癌的药物，本届SABCS将公布PEONY和KATHERINE研究，从两个不同角度探讨HER2阳性早期乳腺癌的治愈。
药物联合方案的创新，帕妥曲妥机制互补——PEONY研究：提供HER2阳性乳腺癌新辅助治疗之亚洲（中国）数据
科研工作者通过分析HER2阳性早期乳腺癌的流行病学和研究数据发现，尽管曲妥珠单抗的问世显著改变了早期HER2阳性乳腺癌患者的预后，然而有一部分患者仍面临者较高的复发风险。HERA和BCIRG006研究长期随访数据显示，尽管大多数患者接受曲妥珠单抗1年辅助治疗后达到了WHO规定的肿瘤治愈的标准，然而仍有近25%的患者会复发。为此科学家研发了帕妥珠单抗，它能与曲妥珠单抗联合，更加全面地阻滞HER2及其二聚化引发的肿瘤增殖信号。帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗（PH）的系列研究： CLEOPATRA（晚期），Neosphere(新辅助)，APHINITY（辅助），显示PH双靶治疗能给HER2阳性乳腺癌患者带来更大的短期及长期生存获益。对于HER2阳性早期乳腺癌，Neosphere和APHINITY研究显示，与TKI等小分子不同，帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗的双靶方案不仅能显著提高HER2阳性乳腺癌患者新辅助的pCR率，更能够将这种pCR转化患者显著的生存获益。本届大会公布的PEONY研究（P6-17-17）是一项亚太多中心参与的、随机的3期临床试验，旨在探讨“帕妥珠单抗+曲妥珠单抗双靶新辅助治疗早期或局部晚期HER-2+乳腺癌患者的疗效和安全性”。 研究入组了中国大陆、中国台湾、泰国、韩国等多中心的早期或局部晚期HER-2+乳腺癌患者329例，其中261例来自中国大陆。
该研究达到了主要目的，结果显示在所有的治疗人群中，曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+多西他赛4个周期方案进一步显著提高了HER2阳性乳腺癌患者新辅助治疗的pCR，达到翻倍，具有极显著的统计学差异。本研究验证了帕妥珠单抗在HER2阳性乳腺癌新辅助治疗中的价值，特别为亚洲人群PH双靶新辅助治疗提供了证据，对于我们更好地对HER2阳性乳腺癌进行新辅助治疗的优化提供了新的信息。帕妥珠单抗即将在中国上市，将为患者带来新的获益，我们欣喜地看到中国医生和患者将有更好的武器来对抗HER2阳性乳腺癌。
药物结构改造的创新，化疗和靶向的偶合——T-DM1 KATHERINE研究，为新辅助后有残存病灶的患者提供治疗新策略
T-DM1，为曲妥珠单抗和美登素衍生物（DM1）的偶合物，注射一个药物就不仅可以发挥曲妥珠单抗抑制HER2的信号途径和ADCC的效应，同时还可以通过曲妥珠单抗锚定到HER2肿瘤细胞，将DM1这一化疗药物实现对肿瘤细胞的定向释放。这一药物现为晚期HER2阳性乳腺癌的标准二线治疗方案。
先前的Neosphere和APHINITY研究显示，PH的双靶方案能显著提高HER2阳性乳腺癌患者新辅助的pCR率和生存。但在新辅助过程中仍有一部分患者未能达到pCR，有残存病灶，这些患者将面临更高的复发风险，严重威胁乳腺癌患者的治愈。在HER2阴性乳腺癌中，CREATE-X研究表明在新辅助后有残存病灶的人群中，在标准治疗的的基础上添加卡培他滨的辅助强化治疗可以显著提高患者的DFS和OS，填补了临床空白。对于HER2阳性乳腺癌，新辅助治疗后仍旧有残存病灶的患者应当怎么办呢？大型III期临床研究KATHERINE将为临床带来新的启示。
该研究（GS1-10）比较了T-DM1对比曲妥珠单抗在新辅助有残存病灶的HER2阳性乳腺癌病人的辅助治疗中的获益和安全性。KATHERINE研究达到主要研究终点，T-DM1组3年iDFS为88.3%，曲妥珠单抗组为77.0％，两组绝对差异11.3%，HR为0.5(95% CI, 0.39–0.64)，P<0.0001，意味着对于新辅助治疗后仍有残存病灶的HER2阳性乳腺癌患者，采用T-DM1治疗能够进一步降低50%的复发及死亡风险。亚组人群获益趋势与主要研究终点一致。该研究提示我们，早期乳腺癌起始治疗时新辅助阶段应尽可能优化治疗策略，提高患者的pCR率，追求更高的生存机会，对于HER2阳性乳腺癌，正如PEONY研究显示，帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗可以显著提高pCR。但不是所有人都能那么幸运，对于那些没有达到pCR，有残存病灶HER2阳性乳腺癌，KATHERINE研究证实了T-DM1能够显著改善新辅助治疗后这些患者的预后，填补了临床空白。该研究数据同期在新英格兰医学杂志发表，具有重要的临床指导意义。
结语
药物创新的两个方向对于乳腺癌的治疗具有极其重要的意义。寻找和发现全新的有效靶点，将加深对疾病的认知，使得更多患者得到切实有效的治疗；在既有靶点的基础上进行新药的研发，药物结构的改造或不同机制药物的联合，将为既往有明确靶点的患者提供更好、更优的治疗方案。纵观HER2阳性乳腺癌，我们可以看到从曲妥珠单抗，到帕妥珠单抗以及T-DM1，药物的不断创新，为晚期和早期HER2阳性乳腺癌不断带来更大的获益，也深刻地影响和改变着临床实践。未来我们还有值得更多探索的地方，比如针对三阴乳腺癌，阿替利珠单抗这一突破性的药物，在晚期一线取得了很好的效果。在此基础上，我们可以继续研究其在早期新辅助，辅助治疗中的应用价值，拓展药物的生命周期，加速药物的研发速度，使得更多的患者可以获益。另外我们也可以尝试免疫药物与更多其他药物的联合，探索更为有效的治疗方案或者在其他分子亚型乳腺癌的应用价值。创新是满足临床实践和疾病治疗的根本动力，把握创新的两个方向，并蒂花开，将为乳腺癌患者的治疗带来新的希望。
[1] GS1-04. IMpassion130: Efficacy in immune biomarker subgroups from the global, randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III study of atezolizumab + nab-paclitaxel in patients with treatment-naive, locally advanced or metastatic triple-negative breast cancer
[2] P6-17-17 Pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel for HER2-positive early or locally advanced breast cancer in the neoadjuvant setting: Efficacy and safety analysis of a randomized phase III study in Asian patients (PEONY)
[3] GS1-10 Phase III study of trastuzumab emtansine (T-DM1) vs trastuzumab as adjuvant therapy in patients with HER2-positive early breast cancer with residual invasive disease after neoadjuvant chemotherapy and HER2-targeted therapy including trastuzumab: primary results from KATHERINE
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