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【肺越1线】中美大咖共论EGFR-TKI一线治疗选择

2019年02月04日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

随着第三代EGFR-TKI在中国上市，临床上对于1~3代EGFR-TKI的应用选择展开了诸多讨论。【肿瘤资讯】邀请来自美国知名的科罗拉多大学肿瘤中心的Paul A. Bunn教授，复旦大学附属华东医院的张国桢教授，浙江省肿瘤医院肿瘤科的张沂平教授，复旦大学附属中山医院的胡洁教授，以及中山大学附属肿瘤医院的龙浩教授，对EGFR突变肺癌患者一线治疗策略进行了探讨和经验交流。

大咖讨论视频

专家介绍

主持嘉宾

胡洁

主任医师、教授

复旦大学附属中山医院胸部肿瘤和呼吸介入科副主任

上海市呼吸病研究所细胞和分子生物实验室副主任

美国胸科医师学院ACCP资深会员（FCCP）

中国医师协会呼吸医师分会肺癌专业委员会委员

中国临床肿瘤学会青年委员会委员

上海市抗癌协会肿瘤呼吸内镜专业委员会常委

上海市医学会呼吸专业委员会肺癌学组委员、肿瘤学分会胸部肿瘤学组委员

上海市抗癌协会肺癌分子靶向与免疫治疗专业委员会委员

JTO中文版编委，《国际呼吸杂志》和JTD杂志通讯编委

专业方向：肺癌筛查，晚期肺癌个体化综合治疗和靶向免疫治疗，呼吸内镜技术

承担国家自然科学基金和上海市自然科学基金的多项课题

讨论嘉宾

Paul A. Bunn

教授

美国科罗拉多大学肿瘤学系杰出教授

美国科罗拉多大学肺癌研究中心主席、综合癌症中心主席

曾任ASCO、IASLC、AACI主席

美国FDA肿瘤药物咨询委员会主席

张国桢

主任医师、教授、研究生导师

复旦大学医学院放射学教授

复旦大学附属华东医院放射科主任、疑难病影像读片中心主任

获国务院政府特殊津贴及中央保健委员会荣誉奖状

中国医学影像技术研究会理事及放射分会委员

张沂平

主任医师、教授、硕士生导师

浙江省肿瘤医院胸部肿瘤内科主任医师
浙江省胸部肿瘤重点实验室副主任内科教研组组长
中国临床肿瘤学会常务理事
中国医师协会肿瘤分会常务委员
中国抗癌协会姑息与康复专业委员会常务委员
中国临床肿瘤学会肿瘤支持与康复治疗常务委员
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会委员
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会委员
浙江省医学会理事
浙江省医学会化疗与生物治疗学分会主任委员
浙江省抗癌协会理事
浙江省抗癌协会癌痛专业委员会主任委员
浙江省抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员
浙江省抗癌协会姑息与康复专业委员会副主委

龙浩

主任医师、教授

中山大学肺癌研究所所长、胸科副主任

中山大学肺癌专家委员会主任、首席专家

中山大学附属肿瘤医院肺癌首席专家、临床医学科学家

吴阶平基金会模拟医学部胸外科专业委员会主任委员

中国医师协会胸科医师分会肺癌专家委员会委员

Thoracic Cancer常务编委

《中国肺癌》杂志常务编委

肺内多发结节的鉴别与处理经验分享

胡洁教授：张国桢教授对于肺内结节的鉴别诊断拥有非常丰富的经验，并出版了早期肺癌的相关书籍。肺内多发结节是大家比较关注的一个问题，多原发肺癌和肺癌的肺内转移均可表现为肺内多发结节，但是这两种情况的治疗原则是不同的。让我们请张教授从影像学上为我们分享鉴别诊断的经验。

张国桢教授：肺内小结节的性质鉴别一直是临床诊断的痛点问题。需要注意的是肺内很多的微结节并不是恶性的，多灶微结节性肺泡上皮增生（MMPH）并不都是同时性多原发肺癌（sMPLC），需要加以区分。一般而言，如果通过影像学发现都是1cm以下的微小结节且都是磨玻璃样的，不一定都是多原发肺癌，而很可能是多灶性微结节样的肺泡细胞增生。但是其中一定会有一个或者两个结节慢慢成熟，变成原发癌或者未浸润癌。对于这种小结节的处理方法，我总结了16个字：“先熟后生，先大后小，先重后轻，两肺兼顾，不可求全。”即成熟的结节可以先切除，未成熟则可以暂缓处理。另外，需要根据结节的情况，权衡利弊。还需要联合呼吸内科或者肿瘤科开展靶向治疗或者免疫治疗。

EGFR-TKI在辅助／新辅助治疗中的研究进展

胡洁教授：与高加索人相比，中国人群具有更高的EGFR敏感突变比例，对于局部晚期EGFR突变肺癌患者，您如何看待EGFR-TKI，尤其是现在已经上市的第三代EGFR-TKI在这部分人群治疗中的地位呢？

龙浩教授：作为外科医生，我们的主要精力集中在手术方面。但是，当前肺癌治疗提倡的是全程管理的概念。当前化疗、靶向治疗、免疫治疗等药物治疗在肺癌综合治疗中的地位越来越重要，我们不能仅仅关注手术。对于局部晚期的肺癌患者，即使评估可进行手术，根据现有的各项临床证据，其术前或者术后相关的综合治疗是必须的。免疫治疗及靶向治疗的新辅助治疗已经开展了一定的探索工作。如陆舜教授、韩宝惠教授的研究工作等。2018年ESMO会议上公布了吴一龙教授牵头的CTONG1103研究，这是一项TKI新辅助靶向治疗IIIA~N2期EGFR突变非小细胞肺癌患者的前瞻性随机对照研究。肺癌的术后辅助治疗已有多年的探索工作，且化疗在术后辅助治疗中的效果已经被确认。尽管靶向治疗在辅助治疗中有多项失败的探索，然而吴一龙教授领衔的ADJUVANT研究取得了令人欣喜的结果。尽管其总生存期（OS）的数据尚未成熟，然而其无病生存（DFS）曲线看到了明显的获益趋势。这项研究有可能会改变我们的临床决策，我们对其OS的结果拭目以待。

美国真实世界的EGFR-TKI药物选择经验分享

胡洁教授:当前我们有第一代、第二代、第三代的EGFR-TKI药物选择，NCCN指南也做了相应更新，将奥希替尼作为EGFR敏感突变人群的优选推荐。然而当前中国仅仅批准了奥希替尼用于一线治疗失败且有T790M突变患者的二线治疗。当前中国医生对于EGFR-TKI药物的应用顺序具有不同的声音。能否请Paul A. Bunn教授结合美国的真实世界情况，为我们分享EGFR-TKI药物的使用顺序情况？

Paul A. Bunn教授：在美国我们将奥希替尼作为EGFR敏感突变肺癌患者的一线治疗首选药物。主要原因有以下三点。

其一，奥希替尼具有优秀的通过血脑屏障的性能。1/4的肺癌患者确诊时即已发生脑转移，使用奥希替尼，患者即使不进行放疗，也能对脑转移灶起到很好的治疗效果，而使用其他药物还需要结合脑部放疗。此外，过往使用其他药物治疗的患者中，有1/4左右在治疗的第1年内会发生脑转移，还有1/4左右在治疗的第2年会发生脑转移。奥希替尼不仅对诊断时即存在脑转移的1/4的患者具有治疗作用，还对另外3/4的患者起到预防脑转移的作用。
其二，奥希替尼可有效抑制常规敏感突变Ex19Del、L858R和T790M。因此，可以防止患者产生T790M耐药，从而延长药物作用时间。奥希替尼降低了脑转移和T790M耐药两个高风险进展因素的发生。当前我们也已经知道，奥希替尼治疗的PFS2也是更长的。（FLAURA研究）OS的数据当前只随访到2年，我们已经可以看到奥希替尼治疗组OS明显获益的趋势，相信随着后续随访时间的延长，获益会更加明显。
其三，从患者的长期治疗角度而言，副作用小是很重要的。因为奥希替尼与野生型EGFR的结合作用很弱，因而对患者具有最少的不良反应。其他EGFR-TKI药物的主要不良反应为皮疹和腹泻。对于长年接受治疗的患者而言，这些不良反应并不是非常好的体验。

我们将奥希替尼作为一线治疗的首选，因为它疗效更佳、更持久，且有更少的不良反应。并且奥希替尼有很大的可能性能够为患者带来生存的获益（期待FLAURA研究OS的数据）。基于以上原因，我们将奥希替尼作为一线治疗的首选EGFR-TKI药物。

EGFR-TKI药物中国临床选择经验和观点分享

胡洁教授：Paul A. Bunn教授提到美国将奥希替尼作为EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗的首选。奥希替尼的一线适应证尚未在中国获批，虽然当前已经在加快审批的速度。那么对于第一代、第二代、第三代EGFR-TKI药物的治疗选择，张沂平教授是怎样思考的呢？

张沂平教授：中国肺腺癌的患者群体中，EGFR这条通路的敏感突变高达60%左右。近年来的临床研究结果表明：①第一代EGFR-TKI用于一线治疗的PFS为8~10个月。②第二代EGFR-TKI有阿法替尼、达可替尼，ARCHER1050研究表明，达可替尼一线治疗的PFS达到14.1个月。然而这个药物在入组时将脑转移患者排除在外，且有60%左右的患者因为毒性较大需要减量。③第一代、第二代EGFR-TKI发生耐药的原因50%为发生T790M突变。

基于以上结果，大家会思考，是否可以先使用第一代、第二代EGFR-TKI药物，当发生T790M突变时，再使用第三代EGFR-TKI奥希替尼呢？然而，2019年最新的NCCN指南推荐奥希替尼作为一线治疗的首选推荐药物（1类证据）。

Ⅲ期临床研究（FLAURA研究）结果显示，奥希替尼一线治疗的PFS为18.9个月。其中，约20%有脑转移患者的中位PFS仍可达到15.2个月，无脑转移患者的中位PFS达19.1个月。这是其他药物所无法达到的。当前FLAURA研究的OS尚不成熟，但从生存曲线可以看到，12个月时，奥希替尼组比第一代TKI高出6%左右，18个月时高出11%左右。82%的患者在中位随访18个月时仍有很好的生存。随着随访时间的延长，奥希替尼组和对照组的生存曲线分得更开。此外，这项临床研究的设计中，对照组发生T790M突变耐药后是可以交叉到奥希替尼组的，尽管如此，生存曲线分开的趋势仍然显著。由此，我们也非常期待后续OS的结果。

基于中国当前的情况（奥希替尼一线适应证尚未获批、尚未纳入医保），我们极力推荐以下几种类型的患者优先选择奥希替尼作为一线治疗的首选：①脑转移的患者，包括脑膜转移的患者；②存在原发T790M突变的患者；③经济条件好的患者；④肿瘤负荷大的患者（奥希替尼具有更高、更深的缓解率，从而可能带来更好的OS的获益）。

奥希替尼耐药：根据不同机制，选择不同后续治疗方案

胡洁教授：如果选择奥希替尼作为一线治疗，医生们关心的另外一个问题就是耐药。奥希替尼的作用机制复杂，如果产生耐药，应当如何应对，我们请Paul A. Bunn教授为我们介绍一下奥希替尼耐药的应对策略。

Paul A. Bunn教授：因为奥希替尼这个药物还较新，因而对于一线耐药耐药机制，我们所了解的信息相对有限。但我们知道，很多情况下，对于耐药我们还是有后续药物治疗方案可以选择的。奥希替尼一线应用的耐药中，约15%为MET扩增，可采用MET抑制剂治疗；部分患者会发生ALK或RET基因融合，也可采用对应的药物治疗；约2%～3%发生BRAF V600E突变，可采用BRAF抑制剂；不到10%的患者产生C797S耐药突变，从而抑制奥希替尼结合EGFR靶点，对于此类突变也有新的药物在研发；对于未出现突变靶点的患者，可采用化疗或化疗联合免疫治疗。因而，奥希替尼耐药后，根据不同的耐药机制，仍有新的治疗选择。

三代EGFR-TKI奥希替尼一线应用优势显著

胡洁教授：三代EGFR-TKI奥希替尼能够同时抑制EGFR和T790M突变，相较于一代及二代TKI具有更高的缓解率、更长的PFS以及潜在更长的PFS2和OS获益。同时，奥希替尼具有更佳的颅内渗透性，可有效预防脑转移的发生，延缓脑转移的进展。此外，由于奥希替尼对于野生型EGFR的作用很弱，因而具有很好的安全性。如Paul A. Bunn教授所言，奥希替尼在美国是一线治疗的优选，我们期望中国也能够尽快将奥希替尼批准用于一线治疗，从而惠及更多患者。

2019年02月17日

汤米

深圳市龙岗区中心医院 | 肿瘤内科

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