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CALGB40601：紫杉醇+曲妥珠单抗±拉帕替尼，HER2靶向药应用于新辅助治疗的III期临床试验

2016年02月22日

翻译：晨曦

未经治疗的HER2阳性表达是最具侵犯性的乳腺癌表型，但HER2靶向药物问世以后，其预后并不差。HER2单克隆抗体曲妥珠单抗（Trastuzumab）联合辅助化疗使Ⅰ～Ⅲ期患者的死亡率下降了37%。其他HER2靶向药物已批准用于复发转移患者，包括小分子抑制剂拉帕替尼（Lapatinib）、抗HER2异源二聚体抗体帕妥珠单抗（Pertuzumab）和抗体-药物偶联物曲妥珠单抗emtansine。HER2阳性复发转移的患者，应用2种HER2靶向药联合化疗药物可改善其生存期。

除了治疗之外，一些反应HER2靶向异质性的生物特性，包括肿瘤分型、激素受体状态、磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)及其家族等信号通路的改变、雌激素受体途径及宿主因素如抗肿瘤免疫反应。分子生物学的最新进展使我们对癌症的评估和分型有了新定义和发展，这可能利于更有效药物的开发，达到精准医学的治疗。

CALGB 40601是一个III期随机临床试验，针对经活检证实的可操作的HER2阳性乳腺癌术前化疗患者，比较紫杉醇加曲妥珠单抗加或不加拉帕替尼的疗效，并研究分子异质性对治疗效果的影响。

目的

双重HER2靶向药物用于辅助治疗可提高患者病理完全缓解率（pCRs），改善复发转移患者的无进展生存期。CALGB 40601试验通过研究双重HER2靶向药曲妥珠单抗和拉帕替尼加紫杉醇的作用，发现治疗效果还与肿瘤微环境的分子特性相关。

入选标准与方法

经肿瘤活检证实的Ⅱ、Ⅲ期HER2阳性乳腺癌患者，在术前16周随机分配到紫杉醇+曲妥珠单抗组（TH）和紫杉醇+曲妥珠单抗+拉帕替尼组（THL），紫杉醇+拉帕替尼组（TL）提前关闭。主要终点为乳腺病理完全缓解率，相关终点为通过基因表达分析分子的特性。

结果

在305名随机分配的患者中，THL n=118，TH n=120，TL n=67。THL组病理完全缓解率为56%（95% CI，47%至65%），TH组病理完全缓解率为45%（95% CI，37%至55%）（P=0.13）。

图1 乳腺癌不同激素受体状态pCRs的比较

两药联合在激素受体阳性组无作用，而激素受体阴性组的病理完全缓解率显著增加（P=0.01）。肿瘤的分子异质性是通过基因表达分析使用mRNA测序（mRNAseq）。乳腺癌不同分型病理完全缓解率显著不同（HER2过表达 70%，Luminal A 34%，Luminal B 36%；P＜0.01）。

图2乳腺癌不同分子分型pCRs的比较

多因素分析结果提示，乳腺癌分型、HER2扩增子基因表达量、p53突变、免疫细胞的特征是病理完全缓解率的独立影响因素。

结论

双重HER2靶向治疗与单个HER2靶向药相比，并不能显著提高病理完全缓解率。组织分析表明高度的肿瘤异质性对肿瘤基因组学和肿瘤微环境的影响可以显著影响病理完全缓解率，在解释和设计试验时应当考虑这些因素。

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原文：Molecular Heterogeneity and Response to Neoadjuvant Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 Targeting in CALGB 40601, a Randomized Phase III Trial of Paclitaxel Plus Trastuzumab With or Without Lapatinib：