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【Lancet Oncology】HER2+转移性胃癌：双靶向抗HER2治疗并不优于单靶

2018年12月03日

编译：肿瘤资讯编辑部

来源：肿瘤资讯

曲妥珠单抗联合吉西他滨或氟尿嘧啶和铂类化疗目前是HER2阳性转移性胃癌的标准治疗。帕妥珠单抗是另一个作用位点不同的抗HER2抗体，在早期和转移性乳腺癌患者中已经证实在曲妥珠单抗联合化疗的基础上联合帕妥珠单抗可以显著改善总生存。那么，在晚期胃癌中，曲妥珠单抗联合化疗的基础上加用帕妥珠单抗能否延长OS？研究者发起了III期JACOB研究，近期这一研究结果在线发表在Lancet Oncology杂志。

背景

全球范围内，胃癌是第五大常见肿瘤和第三大癌症相关性死亡。预计2012年全球有925000例新发胃癌患者，因胃癌死亡的人数占2012年全球癌症年度死亡人数的8.8%。因此，亟需高效、安全性好的靶向治疗方案治疗胃癌。HER2过表达或扩增是胃癌的潜在预后因素且被认为是一个好的治疗靶点。在曲妥珠单抗治疗胃癌的ToGA研究中，在顺铂或氟尿嘧啶为基础的双药化疗基础上联合曲妥珠单抗，相比于单纯化疗，可以显著改善初治HER2阳性局部晚期或转移性胃癌或胃食管交界部肿瘤。ToGA研究的后续分析显示曲妥珠单抗治疗HER2高表达（IHC3+无论扩增状态或IHC+且FISH阳性）的患者相比于HER2低表达（IHC1+且FISH阳性或IHC0+且FISH阳性）。曲妥珠单抗联合吉西他滨或氟尿嘧啶和铂类化疗目前是HER2阳性转移性胃癌的标准治疗。

帕妥珠单抗是人源化的抗HER2单抗，与曲妥珠单抗不同，靶向HER2蛋白的不同表位，在早期和转移性乳腺癌患者中已经证实在曲妥珠单抗联合化疗的基础上联合帕妥珠单抗可以显著改善总生存。尽管HER2阳性的胃癌或胃食管交界部肿瘤的病因学不同于HER2阳性的乳腺癌，包括不同的HER2表达模式，在曲妥珠单抗化疗的基础上联合帕妥珠单抗可能会进一步延长HER2阳性晚期胃癌或胃食管交界部肿瘤的OS，尤其是对于HER2高表达的患者，在ToGA研究中从曲妥珠单抗的治疗中获益更多。既往在IIA期JOSHUA研究中已经评估了帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗化疗的药代动力学和安全性，本研究旨在评估在曲妥珠单抗化疗的基础上联合帕妥珠单抗用于HER2阳性转移性胃癌或胃食管交界部肿瘤的疗效和安全性。

方法

JACOB研究是一项双盲、安慰剂控制的随机III期研究。入组了年龄18岁或以上，HER2阳性，组织学确诊的转移性胃或胃食管交界部腺癌，ECOG PS评分0-1分。HER2阳性定义为IHC3+或IHC2+且FISH阳性。采用肿瘤原发灶或转移灶进行HER2检测。符合入组标准的患者随机1:1分配接受帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗化疗或安慰剂联合曲妥珠单抗化疗。分层因素包括入组地区（日本vs 北美或西欧或澳大利亚 vs 日本以外的亚洲地区 vs 南美或东欧），既往是否接受过胃切除术（有或无）以及HER2阳性水平（IHC3+ vs IHC2+和ISH+）。主要研究终点为OS，定义为随机至患者因任意原因死亡的时间。次要终点包括PFS、ORR、DOR以及临床获益率。安全性终点包括有症状的LVSD和无症状的LVSD发生率。

结果

2013年6月10日至2016年1月12日，共3287例患者参加筛查。其中，780例患者随机分配接受帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗化疗（n=388）或安慰剂联合曲妥珠单抗化疗（n=392），组成研究的ITT人群，见图1。在参与随机的患者中，7例未接受研究药物治疗，其中帕妥珠单抗组4例，安慰剂组3例。而另一例分配至安慰剂组的患者接受了帕妥珠单抗治疗，纳入安全性分析人群。因此可以评估安全性的患者为帕妥珠单抗组385例，对照组388例。本次分析的截止时间为2016年12月9日，OS的中位随访时间帕妥珠单抗组和安慰剂组分别为 24.4个月和25.0个月。

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图1. 研究入组流程图

两组患者的基线特征均衡，见表1。两个研究组中，大多数的患者为间质亚型，原发肿瘤位于胃内。每组均有大概2/3的患者为HER2 IHC3+。帕妥珠单抗或安慰剂联合曲妥珠单抗治疗的平均周期数分别为13.1个和11.2个。两组患者的化疗周期数相似。

表1. 两组患者的基线特征

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至数据截止，ITT人群中，帕妥珠单抗单抗组和安慰剂组分别有62%和67%的患者死亡。两组患者的OS无显著统计学差异，HR 0.84 [95% CI 0.71–1.00]; p=0.057，见图2。帕妥珠单抗组和对照组的mOS分别为17.5和14.2个月。亚组分析显示大多数亚组的OS HR和ITT人群相似，见图3.

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图2. 两组患者的OS对比

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图3. OS的亚组分析结果

在曲妥珠单抗化疗的基础上联合帕妥珠单抗可以改善PFS，HR 0.73 [95% CI 0.62–0.86]; p=0.0001。两组的PFS分别为8.5 vs 7.0个月，见图4。此外。帕妥珠单抗组取得ORR的患者比例显著高于对照组，分别为56.7% vs 48.3%，P=0.026。然而，因为采用分层测试，并不能评估PFS和ORR的意义，仅能进行描述性的分析。帕妥珠单抗的中位DOR也显著长于对照组，mDOR分别为10.2 vs 8.4个月。两组取得临床获益的患者比例分别为84.6% vs 81.3%。

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图4. 两组患者的PFS对比

安全性分析

帕妥珠单抗组和对照组的不良事件（AE）发生率都均为99%，SAE发生率分别为45%和39%。3-5级AE发生率分别为80%和73%。两组患者中，腹泻均为最常见的SAE，发生率分别为4%和5%。最常见的3-5级AE，帕妥珠单抗组和对照组分别为中性粒细胞减少（30% vs 28%），贫血（15% vs 17%）和腹泻（13% vs 6%）。3度或以上AE发生率相差5%以上的AE为腹泻，低钾血症和恶习。有症状的LVSD总体发生率低，两组发生率相当，见表3。帕妥珠单抗组报道有2个有症状的LVSD，对照组出现1个有症状的LVSD，总结见下表3。

表3. 心脏安全性分析图片6.png

生活质量评估

两组患者中均有90%的患者中治疗过程中完成了生活质量评估。未观察到两组患者有临床有意义的HRQoL差异，见图5。

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图5. 两组患者治疗过程中的HRQoL变化

结论和讨论

尽管理论上帕妥珠单抗具有一定的治疗活性，但在曲妥珠单抗联合化疗的基础上联合帕妥珠单抗并不难改善HER2阳性转移性胃癌或胃食管结合部腺癌的OS。增加帕妥珠单抗除了会增加腹泻的发生率以外并不额外增加其他毒性。这一研究提示HER2阳性晚期胃癌和HER2阳性乳腺癌中，HER2蛋白中取得疾病进展上的作用存在差异。后续需要进行更多的研究探寻哪些晚期胃癌患者可能从双靶向抗HER2治疗中获益。

参考文献

Pertuzumab plus trastuzumab and chemotherapy for HER2-positive metastatic gastric or gastro-oesophageal junction cancer (JACOB): final analysis of a double-blind, randomised, placebo-controlled phase 3 study. Lancet Oncol 2018

Published Online September 11, 2018

责任编辑：肿瘤资讯-Grace