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治疗现状：宫颈小细胞癌及宫颈大细胞癌

2016年02月15日

编译：王强

宫颈小细胞癌（small cell cervical cancer，SCCC）及宫颈大细胞癌（large cell cervical cancer，LCCC）是宫颈癌的罕见亚型，属于神经内分泌癌中的侵袭性亚型。这类肿瘤发生自人体神经内分泌系统中的产激素细胞，既有内分泌细胞（产激素）、又有神经细胞的特点。

2014年WHO女性生殖器官肿瘤分类中，将宫颈神经内分泌肿瘤分为低级别神经内分泌肿瘤、高级别神经内分泌癌，SCCC及LCCC均属于高级别神经内分泌癌。

大部分宫颈癌为鳞癌（80-85%）或腺癌（15-20%），这两种肿瘤都与人乳头瘤病毒（human papilloma virus，HPV）有关，但神经内分泌肿瘤与HPV的相关性说法不一。诸多研究表明宫颈神经内分泌肿瘤与HPV无明确相关，但2014年WHO女性生殖器官肿瘤分类中指出大部分宫颈神经内分泌肿瘤中可查见高危型HPV。由于这类肿瘤非常罕见，因此其病因尚未完全阐明。

美国每年诊断11,000例新发宫颈癌，其中宫颈小细胞或大细胞癌约100例。宫颈小细胞癌及大细胞癌是宫颈神经内分泌肿瘤中最常见的类型，但也仅占宫颈癌1%以下。

宫颈小细胞癌及大细胞癌的症状

很多SCCC及LCCC患者无警示性症状，如出现症状则有：

1.阴道流血

2.阴道排液

3.性交后出血

如前所述，由于该肿瘤属神经内分泌肿瘤，因此少数患者可以伴有神经内分泌症状，如低血糖、Cushing综合征、肌无力综合征、类癌综合征等。

诊断

大部分SCCC及LCCC病例是因为出现症状而确诊，或因为体检期间妇科医师注意到宫颈异常并行活检而确诊。该肿瘤的大体表现与其他类型宫颈癌无明显差别。

很多宫颈肿瘤会有宫颈刷片结果的异常，但也有很多患者宫颈刷片结果一直正常、直至发现肿瘤。宫颈刷片针对的是检出异型增生或癌前病变。因为小细胞癌并无明确的癌前状态，因此宫颈刷片检查一般无法检出。

毫无疑问，明确诊断需病理活检。该类肿瘤在光镜上有其自己的特点，比如排列方式多为梁状、岛状或弥漫分布，染色质颗粒状、核深染，常见大量核分裂及广泛坏死等，但免疫组化方面尚无特异性及敏感性非常高的标志物。有研究表明神经元特异性烯醇化酶（NSE）、突触素（Syn）、嗜铬粒蛋白（CgA）及CD56对诊断有帮助，也有研究表明CgA的表达与预后有关。

生物学行为

该类肿瘤极具侵袭性，多在疾病早期即可发生远处转移，复发及死亡率较高。转移部位常见于骨、肺、肝、脑等。因此对该类患者治疗之前应全面检查以排除远处转移，避免不当治疗。

宫颈小细胞癌及大细胞癌的治疗

由于宫颈小细胞癌及大细胞癌极具侵袭性，因此其治疗一般是联合手术、化疗和/或放疗。

对于不足4cm、局限于宫颈的小肿瘤，治疗方案为根治性子宫切除加淋巴结清扫后联合放、化疗，部分患者可以在此基础上加行化疗。对于肿瘤较大、或转移性病变来说，MD Anderson的做法是联合放化疗，另加辅助化疗。该治疗方案是根据肺部神经内分泌肿瘤数据而来，因为迄今为止尚无对宫颈神经内分泌肿瘤的研究。

化疗方面有术前新辅助化疗、术后辅助化疗、同步化疗，具体哪种方式疗效最好，目前尚无定论。化疗方案最常用的药物是顺铂加依托泊苷，也有研究表明长春新碱、表柔比星、环磷酰胺方案效果与顺铂加依托泊苷的方案相当。

有研究对SCCC进行了基因测序，发现TOP2A及TOPO1高表达，这可能是该肿瘤对依托泊苷及拓扑替康敏感的原因。此外还发现了AKT1、KRAS、PIK3CA、TP53等突变，且有一例KRAS突变患者经MEK抑制剂治疗达到了完全缓解并在14个月随访时仍为缓解状态。

临床研究

由于宫颈小细胞癌及大细胞癌非常罕见，因此寻找合适患者进行临床试验非常难。MD Anderson是唯一一个进行紫杉醇及阿瓦斯汀每周剂量前瞻性II期研究的机构，但13个月后仅纳入了三例患者，因此不得不终止了该研究。

我们希望针对宫颈小细胞癌及大细胞癌进行全球性肿瘤登记，期望收集到足够的治疗及预后数据以发现该病病因并实施更加有效的治疗。

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原文：Small and Large Cell Cervical Cancer