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【2018 CSCO长白肿瘤高峰论坛】共聊肿瘤免疫治疗时代下非小细胞肺癌的二线治疗进展

2018年07月27日

整理：肿瘤资讯编辑部

来源：肿瘤资讯

2018年6月15日，首个免疫肿瘤治疗药物欧狄沃^TM获得中国国家药品监督管理局正式批准上市，开启中国肿瘤治疗的新纪元，同时也成为了中国驱动基因阴性的NSCLC二线治疗的新标准。7月20日，在2018 CSCO长白肿瘤高峰论坛上，百时美施贵宝公司特邀广东省人民医院吴一龙教授，上海胸科医院陆舜教授，中国医科大学赵明芳教授，上海长海医院韩一平教授及南京鼓楼医院王立峰教授齐聚长春，共聊肿瘤免疫治疗时代下NSCLC二线治疗进展。【肿瘤资讯】对本次卫星会进行全程直播，并就精彩内容进行报道。

吴一龙教授在开场中指出，欧狄沃是中国第一个上市的免疫治疗药物，在即将进入临床之时，回顾研究进展和治疗现状，展望免疫治疗未来，有助于指导我们的临床实践。

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晚期NSCLC免疫治疗二线治疗进展——从全球到中国

讲者：赵明芳教授

免疫治疗的问世，谱写了肿瘤治疗的新乐章。2013年12月，Science杂志认为癌症免疫疗法位居全年全球十大科学研究突破之首。2017-2018年，ASCO年度进展连续两年花落免疫。欧狄沃的I期临床研究CheckMate 003显示，患者接受欧狄沃治疗后生存曲线上出现长尾效应，患者mOS达到9.9个月。此外，在16例存活超过5年的患者中，12例(75%) 在欧狄沃之后未接受任何治疗, 最后一次随访时仍未进展。

随后，欧狄沃在晚期鳞癌和非鳞NSCLC二线治疗上分别开展了CheckMate017和CheckMate057研究。CheckMate017研究显示，晚期鳞癌患者接受欧狄沃治疗1年 OS率达42%，显著优于化疗组(24%)，无论PD-L1表达状态均可获益，中位持续缓解时间长达25.2个月，是化疗组的3倍；且安全性显著优于化疗，3-4级治疗相关AE 7% vs 化疗55%。CheckMate057研究显示，患者的1年OS率达51%，显著优于化疗组(39%)。PD-L1≥1%患者中位OS比化疗组延长8.2个月，死亡风险降低41%。一旦获益中位持续缓解时间长达18.3个月，是化疗组的3倍；安全性显著优于化疗，3-4级治疗相关AE 11%对比化疗54%。基于上述结果，NCCN、ESMO和ASCO等权威指南一致推荐欧狄沃是晚期NSCLC患者二线治疗新标准。

CheckMate 078是欧狄沃在中国的注册研究，与CheckMate 017& 057研究结果一致，在中国患者中，欧狄沃二线治疗NSCLC 的OS显著优于化疗，ORR是化疗组的4倍，无论PD-L1表达状态和组织学类型（鳞癌 vs 非鳞癌）也都可以从欧狄沃中获得生存获益。此外，与全球研究一致，中国患者irAE发生率较低，可管理；3-4级治疗相关AE 10%对比化疗47%。

总结：欧狄沃刷新二线NSCLC治疗新标准，无论PD-L1是否检测及表达状态，疗效显著均优于多西他赛，是二线NSCLC治疗的首选之一。权威指南一致推荐欧狄沃为二线NSCLC治疗的新标准。中国注册研究结果重复了欧美的三期临床研究，疗效及安全性皆未见人种差异。

免疫治疗开启肺癌治疗新纪元

讲者：陆舜教授

（一）肿瘤免疫治疗原理

近年来以CTLA-4，PD-1通路为代表的免疫检查点抑制剂和CAR-T的成功，让免疫治疗真正登上了肿瘤治疗的舞台。抗肿瘤免疫应答通过持续识别和记忆肿瘤抗原，随时间不断增强和扩大。随着免疫应答的扩大，一些细胞毒性T细胞分化为成熟记忆T细胞。

（二）NSCLC肿瘤免疫治疗的现状及问题

免疫治疗作为一种全新的治疗模式，仍面临众多问题。第一，假性进展。如何在临床上鉴别假性进展，不让患者错过免疫治疗的疗效呢？首先，假性进展并不是一个多发的现象，研究显示约5-10%的患者会出现假性进展。临床上可以通过影像学和患者症状特征结合判断。如果患者在接受免疫治疗后，虽然肿瘤有增大，甚至出现新的病灶，但患者的肿瘤相关症状在缓解，这个患者非常可能是假性进展的患者，需要持续用药到下个随访周期再来观察影像学的病灶。第二，超进展。一般是指肿瘤的异常快速增长，包括在免疫检查点抑制剂治疗后首次评价时进展，或至治疗失败时间<2个月或肿瘤体积增加>50%或肿瘤增长速度增加>2倍。第三，免疫耐药的机制和临床表现形式。免疫耐药主要分为原发性耐药，适应性免疫耐药和获得性耐药。

（三）NSCLC肿瘤免疫治疗的未来

如何优化生物标记物检查，进一步扩大肿瘤免疫治疗在NSCLC患者中的获益，是目前的研究热点。目前，比较公认的免疫疗效预测标志物为PD-L1表达，多项研究表明，PD-L1表达与PD-1/PD-L1抑制剂疗效成相关性。但欧狄沃在非鳞癌患者中一旦获益，无论PD-L1状态DoR相当。

如何提高肿瘤免疫治疗的疗效？联合治疗提供了新思路。PD-1/PD-L1通路作为抗肿瘤免疫反应终末步骤的限速节点，是联合治疗的基石。目前，已免疫联合治疗模式主要包括IO+IO，IO+化疗，IO+抗血管生成和IO+放疗。CheckMate227研究part I提示，PD-1与CTLA-4的联合在TMB-H患者中获益更大。KEYNOTE 189研究提示，PD-1抑制剂联合化疗显著延长OS。IMpower150研究显示，IO+抗血管生成治疗OS显著优于单纯靶向+化疗。目前关于IO+放疗已经有多项相关研究正在开展。PACIFIC研究证实，放化疗后PD-L1抑制剂维持治疗vs安慰剂观察到获益。

总结：以欧狄沃为代表的免疫检查点抑制剂，引领了NSCLC肿瘤免疫治疗的发展。免疫治疗时代又出现了新问题，对于既往的疗效评价体系、评估方法及治疗手段都提出了新的要求。未来NSCLC免疫治疗面临的挑战：1）探索更加精准的生物标记物，找到不同肿瘤免疫治疗方案的最佳获益人群；2）以PD-1/PD-L1抑制剂为基石的联合治疗，会给肿瘤患者带来更大的生存获益。

肺癌免疫治疗多学科讨论

讨论嘉宾：赵明芳教授、韩一平教授、王立峰教授

与会专家就以下问题展开讨论：

1. 欧狄沃下个月即将进入临床，是否考虑马上使用？

对于经济条件许可，病情和体力状态允许的患者，会考虑尽快使用。目前，欧狄沃获批的晚期NSCLC二线治疗，根据治疗获批适应症，推荐用于二线治疗。但临床上存在部分患者，可能要求在一线治疗中使用，这就需要我们平衡批准的适应证和临床需求。

2. 是否会常规推荐患者进行PD-L1表达检测？

虽然目前欧狄沃获批的适应症并不要求患者进行PD-L1表达检测。但多数临床医生仍然支持进行PD-L1表达检测，一方面可以帮助预判治疗疗效，同时也有可能指导耐药机制探寻。

3. 欧狄沃用于二线治疗时，是否考虑联合化疗？

目前并没有相关证据支持在晚期NSCLC二线治疗上考虑免疫治疗联合化疗。免疫联合治疗但研究主要集中在一线。此外，患者在经历了一线治疗后，其免疫状态可能会有所变化，是否适合免疫联合治疗仍有待探寻。

4. 免疫相关副作用的处理？

目前关于免疫相关不良反应的处理，最重要的是及时识别，保持警惕。尤其是对于免疫治疗相关肺炎和感染性肺炎的鉴别诊断非常重要。

大会总结

最后，陆舜教授总结到，免疫治疗毫无疑问已经成为标准治疗，期待能够尽快进入医保。免疫治疗毒副反应千奇百怪，及早使用激素是较好的处理方式。最后，生物标志物指导下的治疗省钱、省事、省力。

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