首页 > 文章详情

患者报告的临床结局在抗肿瘤治疗毒性评价中的作用

2016年02月06日

对抗肿瘤治疗相关的利益和风险有充分的了解是给出准确治疗建议和决定的基础。这些利益风险信息对于管理部门、临床研究人员、临床医生尤其是患者至关重要。在对新的医疗产品进行审批的过程中，美国FDA和欧洲EMA均规定要依靠专家根据临床试验结果的判断和定性分析的结果对利益和风险进行评估。利益是通过对治疗有效性进行分析，按照研究设计的主要研究终点，如总体生存期或无进展生存期来进行评价。而风险是通过对临床试验中获得的毒性信息进行分析。

目前，这些毒性信息主要来自研究人员。常见不良反应事件评价标准（CTCAE）是对治疗伤害进行定量的最常用的方法。CTCAE对个体不良反应事件进行定义和分级。有一些不良反应事件是可以通过实验室方法或其他检查进行检测的（如贫血或QT延长）；有一些不良反应则是临床医生直接观察或测量到的（如斑丘疹或高血压）；而还有大约10%的不良反应事件需要临床医生记录并且根据主观经验去分级（如腹泻、疲劳和疼痛）。在后面这种情况下，就可能出现不良反应事件的漏报。临床医生可能会认为患者的症状与治疗不相关，或是对轻微症状注意较少，或是临床医生和患者沟通之间的问题，均会导致这种情况发生。

临床医生的报告

目前的研究表明，医疗护理提供方根据CTCAE给出的不良反应事件报告在研究人员之间的可靠性较低，并且几乎比患者自己提供的不良反应事件数目少一半左右。而PRO与患者的总体健康状况更为一致。可以客观测定的不良反应事件或可观察到的症状（如嗜中性白血球减少症和视网膜脱离等）之外的一些主观感受的不良反应，还是患者自己体会最深，因此应该重视PRO的作用，不应将这方面的信息过滤出去。

PRO

在过去十年中，研究人员越来越重视在临床试验中将PRO整合入常规毒性数据和不良反应事件报告中。PRO指的是患者不通过医生或其他人的解释而直接报告自身的状况。目前采集直接来自患者的毒性信息的方法主要包括：生活质量量表中症状相关的问题、经过验证的症状量表以及最近由美国NCI制定的CTCAE的PRO版等等。

FDA和EMA均已给出了在临床试验中使用PRO的指南，EMA还特别提供了抗肿瘤药物临床试验中PRO的使用指南，进一步强调了将患者提供的信息作为标准临床结局和抗肿瘤治疗利益风险评价的必要信息的重要性。考虑到门诊患者顺应性的问题，患者报告的毒性对于口服抗肿瘤治疗的研究可能更有意义。

在药物研发过程中，尽早地了解症状性毒性的真实发生率是非常重要的。当前有很多患者因为不能耐受症状性毒性而停用某些口服药物（如因为关节痛停用芳香化酶抑制剂）。另外，PRO测定对于某些测试精准药物有效性和第一次用于人体的药物的临床试验也十分有益。例如靶向CTLA4和PD-1等免疫检查点的免疫治疗，可能会有不可预知的毒性反应（包括疲劳、结肠炎或腹泻、肺炎或气短、咳嗽或胸痛等），这种临床试验可能会受益于PRO的测定。

患者和临床医生的一致性较差

PRO测定是评价主观症状的金标准。一些已发表的研究发现已经一致认为医疗专业人员会低估其患者症状的发生率和严重程度。一些刊物已经聚焦于将患者和临床医生所报告的抗肿瘤治疗相关的不良反应事件进行比较，结果也反映出临床医生会漏报某些不良反应事件。

美国俄勒冈卫生科技大学的Fromme等研究人员曾分析了一项评价骨化三醇和多西他赛每周给药在转移性雄激素非依赖前列腺癌患者中的安全性和有效性的前瞻性临床试验的数据，发现临床医生对化疗常见不良反应的报告没有灵敏性和特异性。临床医生报告的总体灵敏度和特异性仅为用生活质量问卷C30所获得PRO的47%和68%。临床医生和患者报告的不良反应事件一致性较差。在Fromme等人的研究中，患者和医生报告不良反应事件所用的依据不同。医生按照NCI常见毒性标准（2.0版）进行评价，而非生活质量问卷C30。

即使是患者和医生用同样的标准报告不良反应事件，报告结果也显示会存在医生漏报的风险。例如，美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心的Basch等研究人员对肺癌或泌尿生殖系统癌症患者与医生报告的症状发生率和严重程度进行了比较。患者和医生的报告均按照CTCAE标准。对于呕吐、腹泻等能够更好“定量”的症状，患者和医生所报告的发生率和严重程度高度一致。但是，对于疲劳和呼吸困难等主观症状，患者和医生的一致性程度较低。

PRO数据的采集和分析

目前在肿瘤学临床试验中，将PRO整合入常规毒性采集存在一些障碍。患者的PRO完成率可能会比较低，尤其是对于疾病已经十分严重的患者。可从以下几个方面优化患者调查反应率。首先，要让患者知道他们的报告是临床试验中十分重要的一部分，其PRO是医生和护士需要的，并且这些信息对于将来的患者有益。其次，PRO问卷必须是简单、易完成的。第三，应该实时监测患者的顺应性，通过电话采访等方式对没有报告的患者进行备份数据采集。

进入临床试验的患者通常有与肿瘤或是之前治疗相关的基线症状。使用PRO方法会比临床医生报告毒性的方法检测出更多基线症状。在对PRO数据进行分析的过程中，是否应该考虑基线症状评分尚存争议。管理部门在评价治疗相关不良反应事件发生率时通常所用的方法是：如果患者进入试验时恶心是2级，在试验过程中也是2级，那么在分析毒性累积发生率时不会将该毒性考虑在内；但如果患者进入试验时恶心是2级，在试验过程中是3级，那么该毒性将会被记录为3级毒性。

解决患者和医生治疗相关毒性报告分歧的几种方法见以下流程图：

在2008年，NCI开始制定CTCAE的PRO版，使得患者报告毒性这种方法能够广泛用于肿瘤学研究。PRO-CTCAE包括78种毒性，每种毒性均需要患者回答三个问题。总体来说，PRO-CTCAE是评价患者症状的一种有效方法，有纸质问卷、网络和自动电话采访等多种形式，目前已被翻译成英语之外的西班牙语、德语、丹麦语、意大利语和日语等多种语言。

总结

直接由患者报告症状性毒性，能够提高临床研究中治疗相关毒性报告的精确性、可靠性和有效性。这种方法可以为将来的患者在面对治疗决定时提供信息，这些信息是来源于与他们十分相近的、曾经参与过临床试验的患者的亲身体会和感受。美国NCI制定的CTCAE的PRO版，为促进肿瘤学和抗肿瘤药物临床试验中以患者为中心的研究提供了切实可行的方法。

参考文献：

Massimo Di Maio, et al. Patient-reported outcomes in the evaluation of toxicity of anticancer treatments. Nat Rev Clin Oncol. 2016 Jan 20. doi: 10.1038/nrclinonc.2015.222.