由福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会主办的“十邑论坛”开播啦！论坛于每周四推出，带您用中文听原汁原味的美国临床肿瘤学会（ASCO）研究。晚期肾细胞癌（RCC）治疗选择依旧有限，新型药物和疗法在不断研究中。针对HIF2α，肿瘤代谢和免疫微环境的新型药物研究已经取得了初步结果，增加和降低强度的治疗方法，生物标志物指导治疗等新型疗法也显示出极大潜力。第115期“十邑论坛”为您梳理晚期RCC的新型疗法。
主治医师
福建省肿瘤医院腹部内科
尽管已经取得了巨大进展，晚期RCC治疗手段依旧有限，需要不断开发新型疗法。新型疗法包括基于肿瘤生物学开发的新型药物及药物之外的新型治疗方法。
基于肿瘤生物学的新型药物
抑制VHL/HIF轴的HIF2α抑制剂
HIF通路在肾透明细胞癌（ccRCC）中具有关键作用。第二代HIF抑制剂MK-6482（belzutifan）在Ⅰ/Ⅱ期研究中纳入55例经过多线治疗的ccRCC患者。结果显示客观反应率（ORR）达到25%，疾病控制率（DCR）达到80%。此外，中位随访27.7个月发现，患者的中位无进展生存期（PFS）达到14.5个月（图1），表明MK-6482能够实现长期持续应答。MK-6482和VEGF抑制剂具有完全不同的安全性，主要不良事件是贫血和缺氧，和该药的作用机制有关。
图1 MK-6482治疗反应
药物目前正在开发用于遗传综合征VHL综合征的患者。今年ASCO上更新数据，MK-6482在ccRCC患者中的ORR率为36%。此外，药物在胰腺神经内分泌肿瘤、中枢神经系统遗传综合征、血管母细胞瘤和视网膜血管母细胞瘤中也显示出疗效信号。患者使用MK-6482时显示出肿瘤动力学放缓。
目前药物治疗ccRCC的关键Ⅲ期研究正在进行，在之前接受过VEGF抑制剂和PD-1抑制剂均失败的ccRCC患者中对比MK-6482和依维莫司的疗效。此外，HIF2α抑制剂联合纳武利尤单抗或卡博替尼的研究也在进行，以明确HIF2α抑制剂是否具有增效作用。最近还启动了一项Ⅲ期临床研究，在之前接受过至少二线治疗的晚期ccRCC患者中比较了MK-6482联合仑伐替尼和卡博替尼的疗效，研究有助于了解在广谱VEGF酪氨酸激酶抑制剂（TKI）基础上联合HIF2α抑制剂的抗肿瘤活性。
未来的研究需要继续评估HIF2α抑制剂单药或联合治疗的活性，明确药物最佳的使用场景，更适用于前线治疗还是作为挽救策略用于后线治疗。此外，药物的耐药机制也有待研究。
针对肿瘤代谢途径
在肿瘤细胞中，谷氨酰胺或葡萄糖代谢增加，因此对谷氨酰胺代谢的依赖性增加，特别是当患者接受VEGF TKI治疗时。CB839是一种谷氨酰胺酶。今年ASCO年会上报道了CB839联合卡博替尼的CANTATA 2期研究结果。
研究中，444例经治ccRCC患者随机接受CB839联合卡博替尼或安慰剂联合卡博替尼治疗。结果显示CB839未带来PFS获益，两组中位PFS分别是9.2个月 vs 9.3个月。然而研究证实了卡博替尼在使用免疫检查点抑制剂（ICI）后二三线治疗中的作用，因为该研究入组患者既往经过1~2线系统治疗，包括≥1线抗血管生成治疗或纳武利尤单抗+伊匹木单抗，其中276例患者接受过ICI治疗，包括128例接受纳武利尤单抗+伊匹木单抗治疗。无论之前是否接受过ICI治疗，患者PFS无差异。
增加免疫反应
免疫治疗中已经在进行很多新型探索，包括开发新型ICI，细胞治疗，表观遗传修饰免疫反应，个体化疫苗，和局部ICI的应用等。
聚乙二醇化白介素-2（PEG-IL-2）NKTR-214（bempegaldesleukin）可调节免疫反应。PIVOT-09研究在初治的进展期RCC患者中对比了NKTR-214联合纳武利尤单抗和舒尼替尼或卡博替尼一线治疗的疗效。这项研究已经完成，期待结果尽快公布以了解这种PEG-IL-2 在纳武利尤单抗治疗RCC患者中的价值。
一些新型免疫检查点靶点如TIGIT等抑制剂在非小细胞肺癌（NSCLC）患者中显示出活性。最近还报道了一种名为HHLA2的新基因，它在RCC中过表达，与PD-1不重叠。HHLA2抑制剂在初步研究中显示出肿瘤免疫反应。
嵌合抗原受体T细胞（CAR T）疗法正在开发中。这种疗法治疗RCC似乎有效。目前有5项注册研究正在探索自体CAR T或异体CAR T在RCC中的作用。目前需要更多数据来确定最佳癌症特异性抗原。CD70是异基因CAR T选择的一种靶点，需要继续明确患者安全性信息，特别是肾脏毒性方面的信息。
表观遗传学在ccRCC中具有重要意义。JAK抑制剂和内抑素已经开展了一些初步研究，然而并没有达到预期的效果。
药物之外的新型疗法
增加一线治疗强度：三联疗法
COSMIC 313研究使用三联用药来加强一线治疗，研究对比了卡博替尼+纳武利尤单抗+伊匹木单抗和纳武利尤单抗+伊匹木单抗的安全性和有效性。此外，MK6482-012研究探索了帕博利珠单抗+仑伐替尼±HIF2α抑制剂或伊匹木单抗的疗效。
个体化治疗
还有研究探索降阶梯疗法，评估单一用药是否可行，或者伊匹木单抗是否可以用作一种挽救策略。TITAN RCC研究显示伊匹木单抗作为拯救策略活性有限，整合生物标志物指导治疗可能有助于找出获益患者。
PDIGREE研究不仅有助于明确如何根据患者反应来调整治疗，而且有助于明确反应良好患者的治疗持续时间问题。
根据生物标志物选择前线联合治疗
RCC可分为不同分子亚群，基于生物标志物的研究可行。BIONIKK试验就体现了这一点。但仍然需要在患者层面上预先确定什么是最佳组合。例如PD-L1可能是一种有效生物标志物，PD-L1阳性患者接受纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗具有更好反应。而在PD-L1阴性的患者中，TKI联合ICI可能是最好的方法（表1）。
表1 PD-L1阳性和阴性患者接受ICI治疗获益
宿主层面：肠道微生物作为治疗方法
肠道微生物可介导RCC ICI治疗的原发性耐药，而粪便微生物移植（FMT）可能有助于克服耐药。益生菌的干预性研究正在进行，用来调节接受ICI治疗的RCC患者的肠道菌群并影响临床结局。
辅助治疗影响结局
KEYNOTE-564研究显示出ICI在RCC辅助治疗中的作用。需要继续明确无病生存期（DFS）是否可转化为总生存（OS）获益，患者选择和对后续治疗影响等问题。后续研究需要明确在接受过ICI治疗的患者中ICI是否还具有作用。
总之，目前研究进展显示HIF2α抑制剂具有潜力，新的联合用药策略可能带来新的治疗希望。未来还需要加强生物标志物驱动性研究，期待新型药物研究有助于解决PD-1抑制剂的耐药问题。
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