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BRAF突变转移性结直肠癌：文献和回顾（2）

2018年06月19日

作者：金克敏

来源：北京大学肿瘤医院肝胆外一

本专题作者

2015年在BJC (Br J Cancer. 2015 Jun 9;112(12):1921-8) 发表了一项意大利的研究。意大利三大肿瘤中心：比萨（2005-2012年），帕多瓦（1995-2012年），乌迪内（2000-2012年）所有mCRC患者纳入了研究中，共3024例患者。其中401例患者进行了根治性肝转移灶切除术并且规律随访至少3年，但有41例患者因缺乏组织未进行基因检测，剩余的360例患者中排除不可评估基因状况（2例）、肿瘤组织不够（43例）及原发灶与转移灶不一致（6例）者，最后309例患者纳入本研究。主要研究终点是RFS。

309例患者中12例（4%）为BRAF V600E突变，160例（52%）为RAS突变，137例（44%）为RAS/BRAF野生型；三组患者的mRFS分别为5.7个月，11.0个月和14.4个月，差异有统计学意义（p=0.043）。

多因素分析发现：BRAF突变组比RAS/BRAF野生组（HR=2.31,p=0.029）及RAS突变组（HR=2.06，p=0.044）有更高的复发风险；OS方面也有类似的结果。单因素分析发现RAS突变组比RAS/BRAF野生组有更高的死亡风险（HR=1.47,p=0.025），但是多因素分析发现两组之间的差异并无统计学意义。

作者认为，BRAF突变的mCRC患者即使进行了根治性肝转移灶切除，其mRFS也很短，并且有更高的复发及死亡风险；因此对于mCRC患者进行根治性肝转移灶切除前进行BRAF基因检测是非常必要的。而RAS突变作为预后的标志物尚有待证实。

2017年Oncologist杂志发表了Mayo Clinic的治疗经验（23:128-134）。从2008年7月1日起至2016年1月4日，共52例BRAF V600E突变mCRC患者纳入该研究。通过NGS检测BRAF 11及15外显子，HRAS 2及3外显子，KRAS 2、3及4外显子，NRAS 2、3及4外显子；其中KRAS检测12、13、61、117及146密码子，NRAS检测12、13、61及146外显子，HRAS检测12、13及61外显子，BRAF检测594、596及600外显子。MSI检测通过免疫组化检测MLH1、MSH2、MSH6及PMS2，或通过DNA检测微卫星标志（两个或以上位点出现微卫星不稳定定义为MSI-H）。这52例患者中位年龄为65岁，61%患者为女性，ECOG评分≤1分，71%为右半结肠（从盲肠到横结肠），28%患者转移灶局限于肝脏（LLD）。一线治疗中，仅有4例（7%）患者接受了FOLFOXIRI+BEV方案化疗（原因包括：TRIBE研究发表于2014年10月，本研究开始于2008年7月；年龄；既往残留周围神经毒性；BRAF状态不明确时；既往使用包括奥沙利铂的方案出现进展），81%患者接受了两药化疗（包括氟尿嘧啶及奥沙利铂）+BEV方案化疗。

52例患者的mOS是25个月，mPFS是9.3个月。中位随访18.3个月，21例患者接受了转移灶切除术，其mOS明显长于未切除组（29.1个月vs 22.7个月，p=0.01），其mPFS也明显长于未切除组（13.6个月vs 6.2个月，p=0.03）。

多因素分析发现转移灶切除是BRAF V600E突变患者生存延长的独立影响因素（p=0.02），而MSI-H和抗EGFR治疗均不是影响患者预后的的独立危险因素。

转移灶切除术后的mDFS是9.7个月，末次随访时仍有2例患者无病生存，其中1例无病生存28.9个月。作者结论：经过病例选择，对BRAF V600E突变的患者给予包括手术切除在内的多学科治疗可延长患者生存。

——小结——

根据既往文献我们发现，BRAF突变mCRC患者出现LLD（局限肝脏转移）的可能性较低（28%-41%），更易出现腹膜种植转移，生物学行为较差。BRAF突变的mCRC患者接受手术切除后中位RFS及OS均明显短于BRAF野生组。但是，获得手术根治切除的BRAF突变mCRC患者的生存期仍明显长于非手术治疗者，因此，对于部分合适的BRAF突变患者，包括手术切除在内的多学科治疗也可以延长患者生存。

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2019年06月21日

王磊

泰州市第四人民医院 | 其他

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