局部晚期直肠癌患者接受新辅助放化疗后肿瘤退缩，一部分患者甚至能达到完全退缩。有研究发现，肿瘤的退缩与患者的长期生存相关，然而，这种相关性是由患者最初的临床分期决定还是由于患者对治疗的反应导致，尚存争议。研究者通过对NCDB大数据库10年间局部晚期直肠癌患者的回顾性分析，阐述了这两者与生存的具体关系。
背景
新辅助放化疗后手术切除是II/III期直肠癌的标准治疗方案，治疗敏感的患者可以达到使肿瘤退缩的效果。随着新辅助放化疗方案的不断优化，术前肿瘤降期的患者大大增加，既往研究证明，肿瘤降期与对治疗耐药的肿瘤相比生存率有所提高。然而，最近的研究却有不同的观点。尚不明确患者的长期生存与基线还是术后病理分期孰更密切相关。因此，我们旨在评估新辅助治疗后病理分期与临床分期相比对的预后作用。
方法
本研究中的患者来自国家癌症数据库（NCDB）中2004年至2014年间诊断为直肠癌的所有患者。患者的特征包括诊断年龄，性别，肿瘤分期，边缘状态，接受化疗，接受新辅助放疗以及临床（c）和病理（p）TNM分期。纳入标准包括经组织学证实的直肠腺癌进行根治性手术切除的患者，排除标准为存在远处转移、局部切除、切缘阳性和辅助放疗。
统计分析：P<0.05被认为具有统计学意义，使用精确的卡方检验比较分类变量，两样本t检验比较连续变量。使用Kaplan-Meier方法评估生存曲线，并使用对数秩检验比较两组之间的差异。使用Cox等比例风险回归模型进行总生存的单因素分析，所有在单因素分析中具有统计学意义的变量（P <.05）都包含在多因素Cox等比例风险回归模型中，采用双侧检验。
结果
最终分析总共纳入44320例患者：13736例患者接受手术切除，30584例患者在手术切除前接受新辅助放疗，各组的基线特征详见表1。接受新辅助放疗的患者往往更年轻，并以女性居多，新辅助放疗在临床II/III期的患者中普遍采用，而未接受放疗的患者主要是临床I期的患者，与NCCN指南推荐相符。但是，在没有接受放疗的13736名患者中，3872名患者为pT1N0，4287名患者为pT2N0，仅占该队列的59.4％。因此，有40.6％的病理证实为II/III期患者未行新辅助放疗，不符合NCCN指南的推荐。
临床和病理分期的一致性
对手术患者的临床和病理分期的一致性进行了评估。在没有新辅助放疗的情况下，cT分期与pT分期的一致性为70％～80％。相反，新辅助放疗患者cT分期与pT分期一致性只有30％～65％，这种差距说明了肿瘤的退缩反应。cN0和cN2与pN分期的一致性分别为87.8％和89.4％，但对N1分期的准确性相对较差（60.3％）。
虽然以往研究已经证实，对新辅助放疗有反应的患者比不反应患者的生存要好，但是尚不清楚患者的生存期长短到底与临床分期还是病理分期更相关。为了评估这个问题，研究者比较了没有新辅助治疗的患者与新辅助放疗后降到相同分期的患者的生存结局。所有pT1N0患者的总生存期相似，无论其治疗前的临床分期如何（平均生存期：cT1N0：113.0个月，95％CI 110.8~115.3个月; cT2N0：110.9个月，95％CI 104.1～117.6个月; cT3N0：114.9个月，95% CI 110.4～119.3个月; P=0.18，cT1N0 vs cT2N0，P =0.12，cT1N0 vs cT3N0）（图2A，表2）。cN1患者降至pT1N0也同样如此（平均生存时间：cT2N1：110.0个月，95％CI 99.7～120.4个月; cT3N1：115.4个月，95％CI 110.1～120.7个月; P =0.44，cT1N0 vs cT2N1，P=0.22 cT1N0 vs cT3N1）（图2B，表2）。然而，pT2N0的手术患者与cT3N0和cT3N1降至ypT2N0的患者相比生存率降低（平均生存期：cT2N0: 100.0个月，95％CI 97.5～102.5个月; cT3N0：109.0个月，95％CI 106.7～111.2个月; cT4N0：101.9个月，95％CI 92.6～111.2个月; P <0.001，cT2N0 vs cT3N0；P=0.26，cT2N0 vs cT4N0，图2C，表2；平均生存时间：cT3N1：112.8个月，95％ CI 110.0～115.7个月; cT4N1：97.7个月，95％CI 85.4～110.0个月; P <.001，cT2N0 vs cT3N1；P=0.79，cT2N0 vs cT4N1，图2D，表2）。
图2
表2
在匹配临床分期的接受新辅助放疗的患者中评估病理分期对长期生存的影响。在cT3N0患者中证实了先前的结果，表明与治疗无反应的肿瘤相比，肿瘤退缩与更好的生存相关（平均生存时间：pT1N0：114.9个月，95％CI 110.4～119.3个月; pT2N0：109.0个月，95％CI 106.7～111.2个月; pT3N0：99.4个月，95％CI 97.4～101.4个月; pT4N0：68.1个月，95％CI 59.8～76.4个月; P=0.003，pT1N0 vs pT2N0；P<0.001，pT2N0 vs pT3N0；P <0.001，pT3N0 vs pT4N0）。同样，cT3N1患者的pN0分期或pN1期最终决定了患者的长期生存（pN0平均生存期：pT1N0 ：115.4个月，95％CI 110.1～120.7个月; pT2N0：112.8个月，95％CI 110.0～115.7个月; pT3N0：106.8个月，95％CI 104.2～109.4个月; pT4N0：67.1个月，95％CI 58.4～75.9个月; P=0.27， pT1N0 vs pT2N0；P <.001，pT2N0 vs pT3N0；P <.001，pT3N0 vs pT4N0）（pN1平均生存期：pT1N1：106.8个月，95％CI 96.0～117.6个月; pT2N1：106.5个月，95％CI 101.6～111.4个月; pT3N1：91.6个月，95％CI 88.7～94.6个月; pT4N1 67.6个月，95％CI 51.1～84.2个月; P =0.28，pT1N1 vs pT2N1；P <0.001，pT2N1 vs pT3N1；P=0.02，pT3N1 vs pT4N1）在这两种情况下，降期的程度预示着生存的延长。综合起来，这些数据表明II/III期直肠癌新辅助放疗降期的预后相当于或优于I期手术患者的预后。
进一步采用了Cox等比例风险模型验证新辅助放疗的患者最终的病理分期比临床分期更能预测长期结局。OS的单因素分析见表3。
具体而言，年龄较大（HR=1.03, 95％CI 1.03～1.04，P <0.001），女性（HR=0.88, 95％CI 0.84～0.93，P < .001）和肿瘤分化差（HR =1.54, 95％CI 1.44~1.64，P <0.001）均与生存率显著相关。临床T分期与生存无明显相关（cT2，cT1：HR=0.87, 95％CI 0.75～1.01，P=0.072; cT3，cT1：HR=1.04, 95％CI 0.91～1.19，P=0.58）。同样，cN1与N0（HR=1.02, 95％CI 0.97~1.07，P=0.54）的生存没有统计学差异。与临床分期相反，较高的病理T分期（pT2：HR=1.28，95％CI 1.14～1.43，P <0.001; pT3：2.16, 95％CI 1.94～2.41，P <.001; T4：3.37, 95％CI 2.90～3.91，P <.001）和N分期（pN1：HR=1.52, 95％CI 1.44～1.61，P <.001; pN2：HR 2.28, 95％CI 2.12～2.44，P <0.001）预示生存降低。多因素分析显示，临床分期增加与生存差没有相关性（cT2：HR=0.81，95％CI 0.69～0.95，P=0.008; cT3：HR=0.83，95% 0.72～0.96，P=0.009; cT4：HR=1.02, 95％CI 0.85～1.21，P=0.87; cN1：HR=0.96, 95％CI 0.91～1.02，P=0.19; cN2：HR=0.96, 95％CI 0.86～1.08，P =0.48），同时进一步证实病理分期与长期生存之间有关（pT2：HR=1.24, 95％CI 1.10～1.41; pT3：1.81, 95％CI 1.61～2.05; pT4：2.72, 95％CI 2.28～3.25; p=0.001; pN1：HR=1.50, 95％CI 1.41～1.59; pN2：HR=1.17，95％CI 2.00～2.35，P均<0.001）由于担心最近确诊的患者随访时间较短，对2011年以前确诊的病例进行了敏感性分析，确认了临床分期、病理分期和生存之间的关系同样存在。在直肠癌新辅助放疗的手术患者中，无论治疗前的临床分期如何，最终的病理分期应该是长期生存的主要决定因素。
表3
结论
接受新辅助放疗的局部晚期直肠癌患者的生存率是由治疗后的病理分期决定的，而无论治疗前的临床分期如何。
Delitto D, George TJ, Loftus TJ, et al: Prognostic Value of Clinical vs Pathologic Stage in Rectal Cancer Patients Receiving Neoadjuvant Therapy. JNCI: Journal of the National Cancer Institute 110:460-466, 2018
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