首页 > 文章详情

【大咖来啰】晚期非小细胞肺癌抗血管生成治疗的三生三世

2018年05月28日

编译：肿瘤资讯编辑部

来源：肿瘤资讯

抗血管生成治疗是晚期恶性肿瘤治疗的重要方式，尤其在晚期NSCLC患者的治疗中，扮演着非常重要的角色。在2018年ASCO会议上，安罗替尼NSCLC III期临床研究ALTER0303的亚组分析结果公布，为抗血管生成药物应用于晚期肺鳞癌和驱动基因突变阳性NSCLC的三线治疗增加新证据。【肿瘤资讯】特邀国内肺癌领域的名家，共同探讨抗血管生成治疗在晚期NSCLC中的地位及安罗替尼的未来研究方向，详见下文。

抗血管生成治疗的经典传承

方健教授：抗血管生成药物是晚期非小细胞肺癌治疗非常重要的一部分。在上世纪70年代Folkman教授提出肿瘤饥饿理论后，相继研发出以贝伐珠单抗为代表的一系列抗血管生成药物。2006年报道的ECOG4599研究（简称E4599研究）在尚未出现EGFR-TKI时，已经成功的将晚期非小细胞肺癌病人的中位生存期由10个月提高到一年，证实贝伐珠单抗具有良好的疗效。2015年，我国周彩存教授牵头的BEYOND研究是首个专门针对贝伐珠单抗在中国非小细胞肺癌患者人群疗效的临床研究。研究结果不仅与E4599研究结果保持一致，甚至在PFS和总生存期上的获益更优于E4599研究，中位PFS由6.5个月提高到9.2个月，总生存期OS上由17.7个月提高到24.3个月。该研究进一步证实贝伐珠单抗在我们亚洲人群中更为获益。然而，贝伐珠单抗也有一些缺点：首先它适用于非鳞癌，由于出血等不良反应限制了其在肺鳞癌中的使用，其次必须和化疗联合使用，单用效果不佳。

此外，我国自主研发的抗血管生成药物重组人血管内皮抑制素经临床研究证实也能延长患者的TTP和OS。但该药需要连续静滴14天，患者依从性较差；同时也需要与化疗联用，单药疗效欠佳。

目前在我国尚未上市的雷莫芦单抗和尼达尼布在国外的临床研究中证实能延长1-2个月的总生存期，但其价格昂贵，药物经济学方面还需要评估，未来也需要在我国进一步通过临床研究验证。另外一些以索拉菲尼、舒尼替尼为代表的抗血管生成小分子靶向药在非小细胞肺癌中都未取得令人满意的疗效。

总的来说，由于单用疗效欠佳、价格昂贵和患者依从性等原因，抗血管生成药物目前在非小细胞肺癌中的应用还有一定的局限性。

抗血管生成治疗的最新进展

方健教授：目前在抗血管生成药物最新研究方面，我国自主研发的安罗替尼、呋喹替尼和阿帕替尼在非小细胞肺癌里面均取得非常好的疗效。安罗替尼作为国内第一个获批肺癌适应症的小分子抗血管靶向药物，在晚期非小细胞肺癌三线及以上治疗中取得非常好的成绩，能够显著延长患者PFS达3.97个月，OS延长了3.3个月。此外，安罗替尼的不良反应也在可接受范围之内。在亚组分析中，我们可以看到鳞癌和老年患者也能从安罗替尼治疗中获益。

呋喹替尼和阿帕替尼在非小细胞肺癌中的III期研究还在进行，我们期待也有好的结果。同时，抗血管生成药物和免疫治疗药物联合使用能否提供疗效需要进一步研究。

王孟昭教授：目前抗血管生成新药有很多，例如安罗替尼、呋喹替尼和阿帕替尼等。贝伐珠单抗是VEGF单抗，而安罗替尼、呋喹替尼和阿帕替尼等是小分子VEGF受体抑制剂，二者在机理上明显不同。贝伐珠单抗更建议与化疗联用，单药效果不佳；目前小分子VEGFR抑制剂除了能够联用，部分单药也显示出了疗效。安罗替尼的III期临床试验结果显示在三线治疗后使用可以延长患者的PFS和OS，这是最近的一个主要进展。呋喹替尼目前报道的是II期临床试验结果，III期还在进行当中，很有希望得出令人满意的结果。阿帕替尼目前已经在胃癌领域有适应症，非小细胞肺癌的研究还在进行当中。

抗血管生成药物和免疫治疗联用也是目前备受关注的研究热点，IMpower150研究证明Atezolizumab单抗+贝伐珠单抗+化疗（紫杉醇和卡铂）相比贝伐珠单抗+化疗能显著降低初治晚期非鳞非小细胞肺癌患者的疾病进展或死亡风险，显著延长了PFS。很多类似的临床试验在进行当中，我们期待有更好的结果报道。

抗血管生成治疗的未来探索

方健教授：在没有驱动基因或疗效欠佳的病人中，我认为可以在二线治疗中尝试安罗替尼，因为安罗替尼在三线治疗的有效率达到9.18%，PFS较长，未来可以开展安罗替尼对比多西他赛在野生型非小细胞肺癌二线治疗的临床研究以进一步验证。另外，在老年和一般情况较差难以耐受化疗患者，也可以早期尝试使用安罗替尼。而对于安罗替尼在一线治疗中的临床研究，我认为目前开展还尚早，因为一线治疗对于PFS和客观反应率的要求远远高于目前安罗替尼在三线治疗中的数据。

未来，我们可以进一步开展安罗替尼联合化疗、免疫治疗或者TKI等在非小细胞肺癌一线或二线治疗中的临床研究，通过联合治疗策略来进一步扩大安罗替尼在NSCLC中的应用。随着越来越多临床数据的出现，以贝伐珠单抗、安罗替尼为代表的抗血管生成药物一定会在非小细胞肺癌治疗中发挥更大的作用。

王孟昭教授：我认为安罗替尼未来迈入二线治疗行列还是很有希望的，原因在于三线治疗的临床研究结果中安罗替尼组的PFS值已经达到了5.37个月，对比安慰剂延长将近4个月，目前常规二线多西他赛化疗的PFS也只有2.8个月左右。另外，它在服用方式和毒副反应方面都有其优势。未来希望能有更进一步的临床研究来验证。而在一线治疗上，我觉得单纯安罗替尼治疗可能不够，可能需要与化疗或免疫治疗等其它方式联合。

对于一部分老年人和不能耐受常规治疗的患者，如若一般情况尚可，可以考虑尝试小分子抗血管生成药物。对于一些脑转移患者也可以尝试，但前提条件是药物必须能通过血脑屏障，当然这需要临床研究结果来证明。

最后，抗血管生成治疗作为晚期肿瘤治疗的一个重要手段，安罗替尼已在NSCLC领域拿到适应症，相信在晚期NSCLC的治疗中，抗血管生成这一治疗手段会愈加重要。