最近几年，PD-1抑制剂（PD-1抗体、PD-L1抗体）一路高歌猛进。截止到目前，PD-1抗体、PD-L1抗体、CTLA-4抗体等肿瘤免疫治疗新药，单独使用或者与其他治疗联合使用，已经被批准用于恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌、膀胱癌、头颈部鳞癌、胃癌、肝癌、默克尔皮肤癌、霍奇金淋巴瘤以及所有微卫星高度不稳定的实体瘤。此外，这类药物还在鼻咽癌、食管癌、结直肠癌、三阴性乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、软组织肉瘤、胸腺癌、非霍奇金淋巴瘤等其他癌症中，已有初步的、不俗的疗效数据。
PD-1抑制剂目前一个月至少要三四万人民币，高昂的药价导致绝大多数病友无力支撑国外临床试验规定的2年时限；此外，虽然PD-1抑制剂相比于传统的化疗，副作用发生率已经大幅度降低，但是依然时不时遇到病友由于免疫性炎症无法持久用药；最后，包括PD-1抑制剂在内的任何抗癌药物，使用时间过长，会不会导致耐药亚群的富集，也是一个困扰病友们的顾虑——PD-1抗癌一旦起效，到底用多久可以考虑停药，是众多病友十分关心的问题。
由于副作用不耐受而提前停药：似乎不影响疗效
一般而言，PD-1抑制剂停药主要分以下几种情况：疾病进展、药物副作用不能耐受、用满2年、其他原因（比如钱不够了、患者自己任性不愿意用了、有其他更好的治疗方案了等）。目前，越来越多的证据显示：使用PD-1抑制剂过程中，疾病尚未发生进展，由于药物副作用不能耐受等原因而停药的病友，PD-1抑制剂的有效率以及患者的生存期，似乎不打折扣。贝塔博士分享几个已经公开发表的临床试验数据。
（1）恶性黑色素瘤：2014年4月，PD-1抗体临床研究的先驱，美国约翰霍普金斯大学的Suzanne L. Topalian教授在JCO杂志发表论文，总结最初一批入组临床试验接受PD-1抗体治疗的晚期恶性黑色素瘤患者的相关情况。
Topalian教授汇总了2008年11月-2012年1月，在约翰霍普金斯大学医学院使用PD-1抗体的107位晚期恶性黑色素瘤病人的资料：33位患者肿瘤明显缩小，另外还有7位患者疾病稳定超过了6个月。33位肿瘤显著缩小的病人，PD-1抗体的疗效平均保持了2年。33位患者中，有17名患者因为药物副作用等因素提前停药，经过长期随访发现：其中的12名患者，在PD-1抗体停药后，疗效一直保持，有的患者疗效在停药后已经保持了1年多。
（2）肺癌：2015年6月，耶鲁大学癌症中心的Scott N. Gettinger教授在JCO杂志上发表论文。他总结了2008年11月-2012年1月，在耶鲁大学癌症中心接受PD-1抑制剂治疗的129名晚期非小细胞肺癌患者的临床治疗。
22名患者肿瘤明显缩小，此外还有6名患者经修订后的免疫治疗疗效评价标准判定为客观有效。22名肿瘤明显缩小的病友，疗效维持的平均时间为17个月。其中，有18位患者因药物副作用等原因，提前停药。提前停药后，有9名患者的疗效又维持了9个月以上。
（3） 肾癌：2015年6月，哈佛大学的David F. McDermott教授在JCO杂志上发表论文。他研究2008年-2012年在哈佛大学附属的Dana-Faber癌症中心接受PD-1治疗的34名晚期肾癌患者的临床资料。
10位病友明显有效、肿瘤缩小超过30%，另外9个病友疾病稳定超过6个月（两者相加占56%）。有10名患者肿瘤明显缩小，疗效维持的平均时间为12.9个月。有5名患者因为药物副作用等原因提前停药，3名提前停药的患者，疗效继续保持，已经超过11.3个月。
2018年2月，该研究团队更新了上述研究成果。这一次，他们重点分析了19名因为药物副作用不能耐受而提前停药的晚期肾癌患者。他们发现：其中68.4%的患者，在停药半年后疗效依然保持；其中36%的患者，在停药1年后，疗效依然保持。
以下是一位接受PD-1抗体治疗4个月后就提前停药，停药后3年多，疗效一直保持的晚期肾癌患者：
（4） PD-1抗体联合伊匹木单抗：2017年12月，美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心的Michael A. Postow教授在JCO发表论文。他研究的是一项一群入组了PD-1抗体联合伊匹木单抗治疗II期和III期临床试验的病友。一共入组了409名患者，真正接受治疗的病友407名。治疗方案都是：诱导阶段O药1mg/kg+伊匹木单抗3mg/kg，3周1次，一共做4次；然后是巩固阶段：O药3mg/kg，2周一次。
407名接受治疗的病友，96名病友（24%）在最开始的诱导治疗阶段就因为副作用无法耐受，而不得不退出临床试验；另有80名患者，在勉强扛过最初4个疗程的诱导治疗后，在后续的巩固治疗中，由于不能耐受副作用退出了临床试验；剩下的231名病友，顺利完成了试验，在论文发表的时候，已经有97名患者疾病出现了进展。
中位随访18个月，那些由于副作用不能耐受在诱导治疗阶段就提前退出临床试验的96名病友，和那些顺利完成临床试验的233名病友，两组治疗的有效率是没有统计学差异的（58.3% vs 50.2%，从数字上看，还前一组略高一点），两组的无疾病进展生存时间也是没有统计学差异的（8.4个月 vs 10.8个月）。
PD1治疗半年以上，肿瘤完全缓解的病友：或可安全停药
JCO杂志曾经报道过一项入组了655名晚期恶性黑色素瘤患者的大型I期临床试验，在该临床试验进行过程中，曾经修改过试验方案。最初的试验设计是，所有患者只要疾病不进展、副作用能耐受，都要治疗满2年。修改后的方案是：接受PD-1抗体治疗时间超过半年，肿瘤已经达到完全缓解，达到完全缓解后至少又接受过2次PD-1抗体巩固治疗的病友，可以提前停药。
655名志愿者接受PD-1治疗，中位随访时间长达43个月：105名（16%）患者达到了肿瘤完全缓解，也就是说全身的肿瘤完全消失，拍片子看不见了。PD-1抗体单独使用，就可以让16%的晚期恶性黑色素瘤患者，肿瘤完全消失，堪称辉煌战绩。
不过，PD-1抗体起效是比较慢的。达到肿瘤缩小超过30%的疗效，平均需要3个月；达到肿瘤完全消失的程度，平均需要12个月；当然也有部分病友三四个月就达到肿瘤完全消失的，但毕竟是少数。下图是各位病友达到客观缓解（肿瘤缩小超过30%）、达到肿瘤完全缓解的所需时间的示意图：
105名达到了完全缓解的病友，随访了三四年以后，他们的结局是这样的：截止去年底，依然有92名病友维持着无瘤状态，占比87.6%。截止到去年底，已经有91名患者停药了，其中有67名患者，停用PD-1抗体后，未再接受过任何治疗。
这67名“勇士”，他们的结局是这样的：有61名病友，目前依然维持无瘤状态，健康生活，占比91%；有2名病友不幸去世，但都和肿瘤复发进展无关，1人是心脏病发作、1人是意外事故；另外有4名病友出现了疾病复发，分别在停药5.6个月、8.5个月、22.8个月和37.3个月后出现的疾病复发——这4名不幸的病友，有3名病友疾病复发后再次恢复了PD-1抗体治疗。第一位病友恢复PD-1抗体治疗后，又管用了4个月，然后疾病再次进展，主管医生换了其他治疗方案，目前正在积极治疗中；第二位病友恢复PD-1抗体治疗后，再次显示神奇的疗效，目前疗效已经维持了15个月；第三位病友恢复PD-1抗体治疗后，管用了9个月，疾病再次进展，不幸去世。
此外，这样研究还发现了一个有趣的规律：根据肿瘤的大小以及PD-L1的表达，可以很好地预测PD-1抗体的疗效。655名患者中，有495名患者检测了PD-L1表达同时测量了肿瘤的大小。根据病人PD-L1表达情况，可以分为2类：PD-L1阳性、PD-L1阴性。根据病人肿瘤直径大小，可以分为3类：直径小于5cm、直径在5-10厘米之间、直径大于10cm。综合这两个指标，就可以把所有患者分成6类：（1）PD-L1阳性、直径小于5cm；（2）PD-L1阳性、直径5-10cm之间……（6）PD-L1阴性、直径大于10cm。
分别统计这6类人群接受PD-1抗体治疗后，肿瘤完全缓解、部分缓解的比例，发现差别显著。其中疗效最棒的一组，也就是第（1），完全缓解率42.7%、有效率66.7%；疗效最差的一组，完全缓解率1.9%，有效率18.5%——两组之间，完全缓解率，差20多倍！
PD1治疗有效：用满2年，似乎比用满1年更好
Checkmate-153是截止目前，唯一个前瞻性、设置对照组的研究停药时间的临床试验。这是一个计划入组1380名（实际入组了1375名）晚期非小细胞肺癌患者接受PD-1抗体O药治疗的大型III/IV期临床试验。试验进行一年多以后，对其中的163名用药满一年，尚未出现疾病进展和不可耐受的副作用的病友，进行1：1分组。A组76人，继续使用O药治疗；B组87人，提前停药，定期复查，如果肿瘤进展，允许重新恢复用药。
继续随访一年后，结果是这样的：A组35%的病友疾病进展，B组60%的病友疾病进展，也就说说继续用药组相比于提前停药组，疾病进展的风险降低了58%；A组的总生存率为88%，B组为81%，两组尚无统计学差异，但从数字上看，A组的生存率比B组高，继续随访下去，两组的差距会不会继续拉大以至达到统计学意义，目前还不得而知；A组的副作用比B组大，3-4级严重副作用的发生率，A组是8%，B组是4%。
仔细来看B组提前停药的87名患者，停药后随访1年，有43名患者出现了疾病进展，有34名患者再次恢复了PD-1抗体治疗，从出现进展到再次恢复用药中间的时间间隔是18天，可以说是非常快速地恢复用药了。再次恢复用药后，大多数患者还是有临床获益的，表现为肿瘤缩小或者稳定，疗效维持的中位时间为3.8个月。
这样一个结果，激起了业界褒贬不一的热烈争论。主要是三种声音：
从疾病进展角度讲，接受PD-1抗体治疗1年尚未出现疾病进展的晚期非小细胞肺癌患者，选择继续使用PD-1抗体，可以明显降低1年后的疾病进展风险。这一点即使对那些已经实现了部分缓解甚至完全缓解的病友，也是如此。因此，这一派声音强烈支持，PD-1抗体应该至少用满两年，甚至应该用得更久。
从总生存期角度讲，接受PD-1抗体治疗1年尚未出现疾病进展的晚期非小细胞肺癌患者，选择继续使用PD-1抗体或者提前停药等待疾病进展后再次恢复用药，截止到目前看来，总生存期是没有统计学差异的。与其多花钱承受更大的副作用风险，对于一小部分病友，或许是可以倾向于选择提前停药、密切随访的。
第三种声音是中立的。由于目前这个研究入组的病人不足200人，随访的时间才1年，而且把达到了客观缓解的病人和只达到疾病稳定的病人混在一起分析，结果依然是初步的。未来，应该等更大规模的、入组更多病人的、把达到完全缓解/部分缓解/疾病稳定的病友分成三类（更精细的分组）的临床试验结果出炉，才能有定论。
从某种程度上讲，贝塔博士觉得这三种声音都有合理性。综合第一篇、第二篇以及今天这篇文章所展示的众多数据，关于PD-1抑制剂抗癌一旦起效，到底何时停药这个问题，贝塔博士给出的建议是：对于PD-1抑制剂使用满半年以上，肿瘤已经完全消失的病友，巩固2-3次后，可以考虑提前停药，但是依然要定期复查；其他病友，除非特殊情况，依然建议用满2年甚至可以根据财力，酌情继续使用。
苏公网安备32059002004080号
