酪氨酸激酶抑制剂使慢性髓系白血病(CML)患者的寿命延长接近正常人群。在临床实践中，有许多重要信息只能从患者处获悉，因此，将患者报告结局(PRO)整合入临床试验和临床实践中已成为当今学术界的关注点之一。文章对PRO的定义及其在CML中的研究进行综述。
慢性髓系白血病(chronic myeloid leukemia，CML)是骨髓造血干细胞克隆性增殖形成的恶性肿瘤，典型的临床表现合并Ph染色体和(或)BCR ABL融合基因阳性即可确定诊断。随着酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine-kinase inhibitors，TKI)药物进入临床，CML的治疗模式发生了极大改变，也使其成为肿瘤靶向治疗的典范疾病。
伊马替尼治疗CML患者的长期随访发现，患者10年生存率达83%，其他多个研究也证实TKI显著延长了CML患者的寿命，使其接近正常人群。TKI的成功使得CML逐渐趋于一种慢性可控性的疾病，但是患者绝大多数仍然需要长期甚至终身服药。
每种TKI都有其独特的安全谱和特征性的不良反应，例如伊马替尼最常见的周围水肿、恶心、肌肉痉挛和肌肉骨骼疼痛，尼洛替尼和普纳替尼引起糖脂代谢紊乱和心脑血管事件。达沙替尼引起胸腔积液等引起广泛关注。药物不良反应会引起患者用药依从性以及健康相关生活质量的下降，但却常常被医生忽视。
目前，多数临床研究关注在治疗反应率和患者总生存的改善，药物选择也主要基于来自临床研究的有效性和安全性数据。而某些信息，如对临床观察者而言，不存在或不明显的患者生理或心理症状及其发生频次、严重程度、对患者日常生活的影响及患者对疾病及治疗的认知或感受等，只能从患者处获悉，上述信息在医生、研究者或看护者进行的评价时很容易被过滤而丢失。以采用伊马替尼、达沙替尼、尼洛替尼作为一线治疗的前瞻性随机对照临床研究为例，即使采用相同剂量的伊马替尼治疗初发CML慢性期患者，医生和研究者采用统一的通用不良事件术语标准(common terminology criteriafor adverse event，CTCAE)系统评价，患者不良反应的发生率也有较大差别，而患者报告的TKI治疗对其症状的影响要比医生理解的严重得多。
因此，从患者处获得关于临床结局的报告，即患者报告结局(patient-reported outcome，PRO)并将其整合入临床试验和临床实践中，成为当今学术界的关注点之一。数年前，PRO做为评估标准之一，已被欧美国家写入新药上市指南和常规疾病管理指南中，以期综合患者生理、心理、社会、文化背景等更多信息，多角度地评估药物或某种疗法，更好地为患者提供治疗决策的指导。
PRO的定义
根据美国食品药品监督管理局(FDA)的定义，PRO是直接来自于患者关于健康状况的报告，未经临床医师或其他人的修改与解释。PRO可用来识别和量化患者健康状态的各个方面，是一个总结性术语，包含健康相关生活质量(health-related quality of life，HRQoL)、症状(symptom)、对治疗的满意度(satisfaction with care)、对处方和其他治疗的依从性(adherence to prescribed medications or other therapy)及其他直接来自患者的结局。PRO强调的是报告信息的来源、而非内容，其中HRQoL和症状是最常被评估的两个PRO。
PRO可通过由患者打分的标准化量表将患者视角引入临床实践或临床试验，理想的PRO量表(PRO instrument)需要有高的信度、效度和响应度。PRO量表根据所测量的终点(如HRQoL或症状)、背景(如通用的或疾病特异的)、结构(如评分、数值范围、权重)以及应用(如数据输入方法或总体使用难度)等而有所差异。目前在多种肿瘤类型中，PRO是能发现患者HRQoL、症状等个人体验的金指标。根据在临床实践中获取的PRO信息进行干预，可帮助患者选择肿瘤支持疗法、加强医患沟通、识别和阐释未发现的问题、促进患者管理、改善患者体验、最终改善治疗的总体结果。
关于CML的PRO研究
当今，由于CML治疗模式的改善、药物选择性和可及性的提高及长期甚至终身服药的特征，关注CML患者的报告、获取患者HRQoL、症状等PRO数据、以期更全面地评价TKI治疗结局是十分重要的。TKI问世前，干扰素α的药物不良反应、羟基脲的有限疗效和异基因造血干细胞移植(allo HSCT)的并发症均给CML患者HRQoL的造成负面影响。TKI时代后，几项研究显示，服用伊马替尼的患者HRQoL显著高于接受干扰素α和羟基脲治疗的患者。
我们曾经比较服用伊马替尼1年以上和接受异基因造血干细胞移植后存活超过1年的CML患者HRQoL，发现allo-HSCT组患者在生理职能、精神健康、精神综合评分方面都显著优于伊马替尼组。重要的是，Efficace等多中心横断面研究发现，伊马替尼长期治疗(中位时间5年)并获得完全细胞遗传学反应(CCyR)的448例患者HRQoL显著低于健康同龄人、女性和年轻人(18~39岁)。在症状方面，慢性疲劳是限制HRQoL的主要因素，报告疲劳的患者高达82%，至少1/3的患者报道体液潴留和疼痛。进一步，Efficace等比较了患者和医生报道的CML患者症状严重程度和健康状态，所有症状均是患者报道的比医生估计的更为严重，医生最容易忽略患者体验的“疲劳”，而过高估计了约2/3患者的一般健康状态。研究还发现，PRO的使用能增强CML患者的管理，药物相关不良反应是患者对治疗不依从的主要原因，并是影响患者获得最佳治疗反应的关键因素之一。
此外，关于随机研究比较伊马替尼和尼洛替尼治疗初发慢性期CML患者的ENESTnd研究中，低级别不良反应显著降低患者HRQoL，胃肠道疾病(如恶心、腹泻等)症状的影响更大。英国SPIRITE2研究比较了达沙替尼和伊马替尼用于一线治疗初发慢性期CML患者的HRQoL，两组差异无统计学意义。
还有研究探索了伊马替尼转换到二代TKI或停用TKI后患者HRQoL的变化：因伊马替尼治疗反复出现的慢性、低级非血液学不良反应转换达沙替尼后，多数患者症状和HRQoL改善；因伊马替尼治疗失败转换至尼洛替尼的患者，HRQoL也有所改善；因伊马替尼耐药或不耐受转换为另一种二代TKI(博舒替尼)的研究显示，在治疗的24和48个月时患者生理和情绪状态显著改善。但在ENEST freedom停药研究中，成功停药患者12周、24周及48周后的HRQoL并无明显改变。除了TKI的种类、转换、停药的影响之外，Trask等的研究提示治疗时机和疾病分期也与患者HRQoL相关：TKI作为一线治疗的患者较作为二、三线治疗者HRQoL更好，慢性期CML患者较加速期和急变期患者HRQoL更好。
关于合并症，Efficace等的针对老年CML患者的研究提示，合并多种合并症的患者较没有或仅有一种合并症的老年患者HRQoL显著减低。目前，CML患者PRO的研究多数来源于伊马替尼的治疗，二代和三代TKI的相关报道有限。上述研究中使用的PRO评估量表都并非专为CML所设计的，大部分为疾病通用的问卷如SF-36、EuroQoL-5D和FACT-G或白血病特异性的FACTLeu和EORTC QLQ-LEU等。目前，有2种CML疾病特异性的问卷，分别是来自MD安德森癌症中心的症状评估量表MDASI-CML和来自欧洲肿瘤研究组织的EORTC QLQ CML-24，但并未被学术界广泛采用。表1是对上述两个量表的简要介绍。
表1 慢性髓系白血病 (CML)特异性的PRO评估工具
中国CML的PRO研究
尽管欧美国家已将PRO作为新药开发和审批流程中重要的考量指标，并在临床试验和临床实践中制定了指南性的推荐，但我国在这方面的研究甚少，PRO也常为临床医生所忽视。为此，笔者在近年进行了针对中国接受TKI治疗的CML患者的调研，探索包括HRQoL、症状、对治疗的满意度、治疗对生活和工作的影响、患者关注的问题和治疗目标等结局，以及影响这些PRO的相关因素。
在收集了上千份来自全国30个省、自治区和直辖市的CML患者问卷中，符合成年满18岁成人、TKI治疗至少3个月并获得CCyR标准的患者共有819例，中位年龄42岁(18~88岁)，85%为初发慢性期患者。这些患者中，77%来自城镇，57%有大学及以上学历，24%伴有至少1种合并症。接受调研时，80%的患者正在服用伊马替尼，70%服用原研伊马替尼(51%)、尼洛替尼(15%)和达沙替尼(4%)，其余服用中国仿制品伊马替尼(15%)、达沙替尼(1%)和外国仿制品伊马替尼或达沙替尼及其他。患者TKI治疗的中位时间36个月(3~178个月)，77%付费全部或部分购买TKI。
研究发现，患者人口学和社会经济因素、疾病和TKI治疗相关的特征与PRO显著相关。在HRQoL方面，女性、年龄增加、教育程度低、合并症种类增加及非心血管和代谢疾病、由伊马替尼更换为二代TKI、出现3种以上症状及症状呈中重度、自付TKI费用在(3~6)万元/年的患者HRQoL显著降低；而TKI治疗时间在3~7年的患者HRQoL更高。在TKI治疗满意度方面，95%的患者都表示对治疗非常满意(45%)或满意(50%)，而只有4%的患者表示不满意，1%的患者表示非常不满意。另外，40%的患者报道TKI治疗影响了他们的生活和工作。分析显示，满意度差和负面影响患者生活和工作的因素包括：年轻、教育程度低、由伊马替尼转换至二代TKI、未达完全分子学反应(CMR)、症状≥10种、自付治疗费用增加；相反，年龄超过60岁、中度症状及TKI治疗3~5年的患者对治疗的满意度增加，TKI治疗对其生活和工作没有显著影响。
在819例患者中，806例(98.4%)表达了关注与TKI治疗相关的问题，其中超过50%关注度的问题有新药的研发、TKI报销政策、TKI停药、药品降价、以及TKI治疗相关的不良反应。进一步对各个PRO之间的相关性进行分析发现，在HRQoL评估中患者的体能综合评分(physical component scores，PCS)和精神心理健康评分(mental component summary，MCS)呈正相关，且更好的HRQoL与更高的治疗满意度、较少的治疗对患者生活和工作的影响显著相关，更高的治疗满意度与较少的治疗对患者生活和工作的影响显著相关，TKI治疗负面影响患者的生活和工作与患者更多的关注问题呈正相关。
2015年前的研究显示，长期TKI治疗的巨额花费是中国CML患者治疗中的最大障碍，因经济困难不能接受治疗、中断治疗、服用非法流入国内的廉价外国仿制品或不明产地原料药的患者确有一定的比例，这无疑会导致不良的治疗结果。同样出自这项调研从患者TKI自付花费的角度分析显示，患者花费越高，PCS和MCS评分越低，对社会经济问题(如医保报销政策和TKI药价)的关注度越高，是PRO的独立影响因素。提示，国家和地方医疗政策和药品价格对患者HRQoL等PRO有显著影响。
此外，我们以往的研究还发现，年轻、TKI自付花费高、获得CMR和TKI相关不良反应影响正常生活的患者更希望停药。提示，医生应根究患者人口学、社会经济文化、疾病和治疗相关特征和治疗目标，帮助其制定合理的治疗策略。我们的研究揭示了影响TKI治疗的CML患者PRO的社会经济因素和临床特征，这些都是值得我们在临床实践中关注的，因为这些因素可能会影响患者疾病的管理，识别不依从风险增高的患者，并且改善医疗卫生质量。
总结
尽管PRO这个概念引入肿瘤和慢性疾病领域已经十多年了，但是在慢性可控的血液肿瘤CML中的研究仍然较少，需要被予以更多的关注，以便于更为顺畅地医患沟通，更加完整地、多角度地评估TKI的治疗结果，提高患者的治疗依从性和满意度，改善患者生活质量，并最终确保患者获得安全有效的治疗。综合国际报道以及笔者的研究，改善中国CML患者的PRO，要强调根据疾病危险度、合并症和患者经济承受能力等因素选择正确的TKI，及早识别和管理治疗相关不良反应，同时管理患者的合并疾病，以及持续不断的患者教育。
江倩. 关注慢性髓系白血病的患者报告结局. 中国实用内科杂志.2018 年 2 月第 38 卷第 2 期
北京大学人民医院北京大学血液病研究所血液科副主任
现任国际CML基金会国家代表委员会成员，亚太血液联盟临床试验网主要研究者，中国中西医结合学会血液病专业委员会副主任委员，中华医学会血液学分会白血病淋巴瘤学组成员，北京医学会血液学分会副主任委员，中国慢性粒细胞白血病联盟秘书长，中国医药教育协会血液学专业委员会副主任委员，中国医师协会整合医学医师分会整合血液病学专业委员会人文医学组组长，中国老年医学学会血液学分会白血病学术工作委员会副主任委员，北京中西医结合学会血液病专业委员会常委，《Leukemia Research》、《中华血液学杂志》、《中国实验血液学杂志》和《临床血液学杂志》编委
以第一作者或通讯作者在Blood和Leukemia等国外期刊以及《中华血液学杂志》等国内核心期刊上发表文章60余篇
苏公网安备32059002004080号
