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探索免疫检查点抑制剂PD-L1新药Durvalumab治疗肺癌的新适应症

2018年03月18日

作者：吴永勇

来源：桓兴医讯

Imfinzi(durvalumab)是阿斯利康公司最新的PD-L1单抗药物，2017年刚刚获得美国FDA加速批准资格，用于治疗晚期或转移性尿路上皮癌，这个是最新的药物，暂时未在中国上市，所以目前还没有正式的中文名字。

Durvalmab作为晚期非小细胞肺癌的三线或更晚治疗方案（ATLANTIC试验）：一项开放标签的单臂2期研究

背景

对于EGFR酪氨酸激酶或间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因无变异（EGFR-/ALK-）的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，免疫检查点抑制剂是一种新的标准治疗，但在EGFR突变或ALK重排（EGFR+/ALK+）的患者中未显示临床获益。因此，我们根据EGFR/ALK状态和PD-L1肿瘤表达情况，将非小细胞肺癌患者分为3个队列，在这3个队列中，我们评估了durvalumab（抗PD-L1）的疗效。

方法

ATLANTIC是一项2期、开放标签、单臂试验，在亚洲、欧洲和北美的139家研究中心实施。符合条件的患者为

1.晚期非小细胞肺癌

2.至少两次既往全身治疗后进展，既往全身治疗包括含铂化疗（和符合适应症的酪氨酸激酶抑制剂治疗）

3.年满18岁

4.世卫组织的体能状况评分为0或1分

5.按照实体瘤疗效评估标准（RECIST）1.1版，有可测量病灶。

主要排除标准包括混合型小细胞肺癌+非小细胞肺癌组织成分、既往抗PD-1或抗PD-L1抗体治疗过、以前接受任何免疫治疗药物时出现过≥3级免疫相关不良事件。队列1的患者为EGFR+/ALK+的非小细胞肺癌，PD-L1表达的肿瘤细胞≥25％，或＜25％；队列2和3的非小细胞肺癌患者均为EGFR-/ALK-，队列2纳入了PD-L1表达的肿瘤细胞≥25％或＜25％的患者，队列3纳入的患者为PD-L1表达的肿瘤细胞≥90％。（尽管是一篇长长的摘要，但此处每个队列下的亚组分层[PD-L1表达的肿瘤细胞≥25％或＜25％]，文章摘要未交代，容易迷惑读者——译者注）。通过静脉输注，患者每2周接受一次durvalumab（10mg/kg），长达12个月。对于完成12个月治疗后获益，但后来进展的患者，允许再次治疗。主要终点是PD-L1肿瘤高表达（即队列1和队列2中定义为≥25％，队列3中≥90％）患者获得客观缓解的比例，根据实体瘤疗效评价标准（RECIST）1.1版，由独立评估中心在可评估的患者中对缓解情况进行评估。在所有接受了至少一剂durvalumab且有用药后数据的患者中评估安全性。该试验仍在进行中，但不再开放招募，该试验已在ClinicalTrials.gov网站注册，编号NCT02087423。

发现

2014年2月25日至2015年12月28日，444名患者入组并接受durvalumab治疗：队列1为111名,队列2为265名，队列3为68名。在肿瘤细胞表达PD-L1至少25％的患者中，由独立评估中心对客观缓解情况进行评估，队列1，74名患者中有9名（12.2％，95％CI，5.7-21.8）获得了客观缓解,队列2，146名患者中有24名（16.4％，95％CI，10.8-23.5）获得了客观缓解，队列3，68名患者中有21名（30.9％，95％CI，20.2-43.3）获得了客观缓解。总体上，444名患者中有40名（9％）发生了3、4级治疗相关不良事件：队列1中111名患者中6名（5％），队列2中265名中22名（8％），队列3中68名中12名（18%）。最常见的治疗相关的3、4级不良事件是肺炎（4名患者[1％]）、γ-谷氨酰转移酶升高（4名[1％]）、腹泻（3名[1％]）、输注相关反应（3名[1％]）、天门冬氨酸转氨酶升高（2名[<1％]）、转氨酶升高（2名[<1％]）、呕吐（2名[<1％]）和疲劳（2名[<1％]）。总体上，444名患者中27名（6％）发生了治疗相关的严重不良事件：队列1中111名患者有5名（5％）、队列2中265名有14名（5％）、队列3中68名有8名（12％）。总体上，最常见的严重不良事件为肺炎（5名[1％]）、疲劳（3名[1％]）和输注相关反应（3名[1％]）。免疫介导的事件采用标准治疗指南可控。

解释

在晚期、既往密集治疗过的非小细胞肺癌患者中，durvalumab的临床活性和安全性与其他抗PD-1、抗PD-L1药物一致。所有队列中均记录到有缓解，EGFR-/ALK-非小细胞肺癌（队列2和3）获得缓解的患者比例高于EGFR+/ALK+非小细胞肺癌（队列1）。在EGFR+非小细胞肺癌、且表达PD-L1的肿瘤细胞≥25％的患者中，durvalumab的临床活性令人鼓舞，需要在EGFR+/ALK+非小细胞肺癌患者中对durvalumab进一步研究。护士.jpg 手.jpg

参考文献

http://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(18)30144-X/fulltext