四川大学华西医院 泌尿外科
基金项目：国家自然科学基金（81672547），四川省科技厅支撑计划（2015SZ0230-3），四川大学华西医院学科卓越发展1•3•5工程（No.0040205301E21）
前情回顾
【诊疗经验分享2】阿昔替尼联合纳武单抗治疗晚期转移性肾细胞癌一例报告
探长语录
肾细胞癌是泌尿生殖系统常见恶性肿瘤之一。据估计，全球每年约有338,000例新发肾癌病例[1]，其中约30%的患者在诊断时已出现转移，而接受肾癌手术的局限性肾癌患者中约1/3面临肿瘤复发或转移[2]。肾透明细胞癌是最常见的病理类型，约占所有肾恶性肿瘤的70-75%，其发病与VHL（von Hippel-Lindau）基因突变有关[3]。
本病例患者初诊后行左肾根治性切除术，术后病检结果示肾透明细胞癌，但Fuhrman分级3-4级，且伴淋巴结转移和肿瘤坏死，无论是按照UISS还是SSIGN复发风险评分进行评价[4,5]，均属于高复发风险患者，5年预计复发风险高达50-60%。 因此，患者术后需要接受必要的辅助治疗。在靶向分子药物治疗时代，酪氨酸激酶受体抑制剂(TKI)和mTOR抑制剂在晚期转移性肾细胞癌的治疗中已经显示了其优越的疗效，上述药物也因此开展了有关高危局限性肾细胞癌术后辅助治疗的前瞻性临床试验[6]。2017年11月16日，舒尼替尼（Sunitinib,索坦）因其S-TRAC研究的阳性结果[7]，成为第一个被美国食品药品监督管理局（FDA）正式批准用于肾透明细胞癌术后高复发风险患者的辅助治疗药物。尽管在本病例接受治疗当时，尚缺乏靶向药物辅助治疗的充足证据，但基于患者的多个高复发风险因素，临床医师仍然做出了使用索坦进行辅助治疗的决策。但临床实际想实现以索坦为首的靶向分子药物辅助治疗疗效，特别需要强调以下两个临床问题：第一，高复发风险肾癌患者的选择标准是什么，目前的证据显示靶向药物辅助效果只有在“真正高危”的患者中才可能得到体现；第二，接受靶向药物治疗期间，患者须接受足够的药物暴露剂量和疗程，否则可能难以达到预期的预防效果。但本例患者在接受辅助治疗期间，并未按疗程规律服药，药物暴露剂量的严重不足可能是患者在短期内出现肿瘤复发转移的重要原因之一。
当本例患者在辅助治疗不利的情况下出现肿瘤复发后，临床医师在治疗药物的选择方面出现了困惑。我们是否应该继续使用索坦作为该患者一线药物？还是应该更换靶向药物进行治疗呢？综合考虑后，患者接受了索坦作为一线治疗，但事实上疗效不佳。分析原因，是否与辅助治疗阶段使用索坦后诱导肿瘤发生耐药有关，或者可能与患者肿瘤本身就存在对索坦的原发耐药有关。阿昔替尼是针对TKI治疗失败的二线靶向药物，本病例在索坦疗效欠佳的情况下换用了阿昔替尼治疗应该是临床治疗中的标准选择，但遗憾的是，患者病情持续恶化。这一临床结局在临床治疗过程中并不少见，几乎所有的靶向分子药物在治疗5.5-11个月后，会不可避免出现肿瘤进展，其中约25%患者更会出现对某种药物的原发耐药。但由于肾细胞癌至今缺乏特异性的肿瘤标记物，临床医师无法通过分子靶标的检测进行疗效预测和药物治疗的优化选择。这也提醒临床及研究人员需要继续寻找潜在的治疗靶标。
肾细胞癌具有免疫源性，在细胞因子时代，以干扰素alpha和白介素2为代表药物并未显示其疗效，近年来针对免疫检查点抑制剂的出现，则为转移性肾癌的治疗带来了革命性的改变。纳武单抗（Nivolumab）是一种阻断PD-1的单克隆抗体，在美国（2015年11月）和欧洲（2016年4月），它是第一个被批准用于治疗晚期转移性肾癌的免疫检查点抑制剂[8]。不少回顾性临床研究结果早已显示，以PD-L1为代表的免疫检查点相关蛋白在晚期肾癌患者中的异常表达与患者极差的预后相关[9]。PD-L1的表达与TKI治疗反应之间的相关性分析近来受到越来越多的关注。COMPARZ研究的后续分析发现：在453例有PD-L1/PD-L2免疫组化检测结果的患者中，与PD-L1低表达或表达缺失的相比，59例PD-L1高表达的患者对舒尼替尼或帕唑帕尼治疗反应差[10]。几乎同时，来自亚洲的数据同样显示在接受TKI药物治疗的患者中，PD-L1的高表达与TKI治疗反应差及患者较短的PFS和OS密切相关[10]。尽管免疫检查点相关基因/蛋白在晚期转移性肾癌患者组织中的异常表达率并不高（11-17%）[8,10,11]，上述临床证据仍然显示免疫检查点相关基因/蛋白的异常对转移性肾癌患者TKI临床疗效的影响，并高度提示针对这部分患者可能需要采用免疫治疗或免疫治疗联合TKI来延缓患者出现耐药的时间。MD Anderson肿瘤中心的研究人员甚至通过实验研究和临床病例分析证实了TKI类药物可以诱导免疫检查点相关蛋白的上调表达，而免疫检查点抑制剂的使用则可能促进肿瘤新生血管的形成，这些基础研究结果为免疫治疗联合TKI治疗理念的临床实践提供了理论基础[12]。本病例在后续治疗过程中，恰恰应证了前述研究的结果，即该患者的临床治疗需要通过TKI联合免疫检查点抑制剂来共同实现，单一用药无法产生对肿瘤的良好控制。
临床实践中，针对晚期转移性肾细胞癌采用TKI联合免疫检查点相关免疫治疗的成功案例报道尚少，本病例的治疗模式为晚期转移肾细胞癌患者的联合治疗的临床研究提供了一个范本。但值得大家注意和思考的是，这样的联合治疗费用昂贵，两种不同药物的联合可能出现毒副反应的叠加，如何在临床中选择合适的患者应该是今后临床医师和研究人员关注的重点，只有通过个体化的优化选择，晚期肾细胞癌患者疗效才有可能最大化实现。
侦查员风采
副教授，硕士生导师，医学博士
2012年于四川大学华西医院泌尿外科博士毕业并留院于华西医院工作
从事泌尿系肿瘤及结石的临床几及基础研究工作
中华医学会泌尿外科分会西南结石病防治中心工作秘书
四川省医学会泌尿外科专委会结石学组工作秘书
四川省肿瘤防治联盟泌尿系统肿瘤专委会委员
成都医学会泌尿外科专委会委员兼秘书
成都医学会泌尿外科专委会CRPC协作组组员
探长风采
四川大学华西医院泌尿外科
教授，博士研究生导师
中华医学会泌尿分会国际交流委员会委员
中国医师学会男科分会生殖肿瘤委员会委员
中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专委会青年委员会委员
中国医疗保健国际交流促进会泌尿健康促进分会委员兼副秘书长
四川省泌尿外科专委会青年委员会副主任委员
四川省泌尿外科专委会肿瘤学组副组长
四川省抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专委会常委兼秘书长
四川省医学会医疗事故技术鉴定专家库鉴定专家
成都医学会泌尿专科分会委员
成都医学会泌尿专科分会CRPC学组秘书长
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