首页 > 文章详情

MicroRNA在脑胶质瘤临床应用中的研究进展

2018年01月17日

作者：周广、甘肃中医药大学临床医学院；刘建雄、甘肃省人民医院神经外科

来源：中国实用神经疾病杂志
转载至：医脉通

脑胶质瘤的病理分级越高，侵袭性越强，肿瘤组织与正常脑组织的界限就越模糊，手术不易切除，对放疗、化疗的耐药性更高。其血管丰富、浸润性生长及高复发率等生物学行为使脑胶质瘤患者的预后一直很差，这是长期影响神经外科发展的重大难题。microRNA（miRNA）为内源性、单链非编码小分子RNA，其序列具有高度保守性，可以通过不同信号通路参与基因调控及改变靶蛋白表达，其在脑组织生理功能及脑胶质瘤细胞的表面受体、癌基因、抑癌基因等的表达及引起的信号转导和效应方面引起了广泛关注。本研究旨在通过miRNA在脑胶质瘤发生、发展中的作用，为寻找脑胶质瘤诊断、治疗及预后判断的新靶标提供新的思路。

1.miRNA的生物学特性

miRNA是一类长18～24个核苷酸的内源性非编码小分子RNA，在病毒和真核生物中普遍存在，其序列具有高度保守性。据估计，高达全部人类的50%蛋白质编码基因由miRNA调节，每个miRNA调节高达数百种不同的RNA，其表达具有人口、种族、性别依赖性，以及与组织状态和疾病亚型有关。在脑肿瘤中miRNA表达可以通过多种机制被改变，包括染色体变化、表观遗传缺陷和突变。由于miRNA的序列中存在核定位信号，通过细胞核中相关机制调节靶基因的表达水平，且在肿瘤细胞的表达上可出现异常，主要体现在转录调控、表观遗传修饰以及细胞凋亡等生物学功能上，因此可以说miRNA具有抗肿瘤的功能。

miRNA独特的生物学性质以及其角色的重要性，其可作为诊断生物学标记，某些恶性肿瘤及遗传疾病中，可通过评估癌症侵犯、转移或药物抗性的趋势，作为评价预后的指标，还可通过修复表达失调的模板及相关基因的表达来增强疗效。因此，miRNA可通过调控某些基因的表达及调节相应信号通路参与调节肿瘤发生和发展，这为肿瘤的诊断、治疗及预后判断提供新的出路。

2.miRNA与肿瘤调控机制的关联性

病变细胞主要在增殖、侵袭、转移及血管生成等能力变强，改变了细胞的正常表达调控机制，使细胞生长、分裂、合成及凋亡等生理过程失去控制。细胞恶变的本质是原有细胞特征的丧失，正常基因的表达水平发生较大改变。肿瘤的发生和发展是一个多阶段复杂的过程，通常包括无限增殖、凋亡减少及促进血管生成等。肿瘤细胞在体内具有顽强的生存力，而生命体本身无法对其进行有效的免疫介导。早期的研究者尝试从肿瘤样本和正常样本中寻找表达差异的miRNA，试图从中找到治疗肿瘤新的靶向指标。胶质瘤组织基因芯片研究表明，当比较正常脑组织和脑肿瘤邻近组织时，发现有22个差异表达的miRNA，且一些miRNA参与胶质瘤形成和传播。

Yao等发现，脑胶质瘤中XIST表达上调，XIST序列中存在miR-152结合位点可直接与miR-152结合下调其表达，XIST和miR-152可能存在于同一个RISC中，导致脑胶质瘤细胞的增殖、转移、侵袭能力增强而细胞凋亡减弱进而起到了促进肿瘤生长的作用。miRNA通过调控靶基因发挥癌基因或抑癌基因作用，具有复杂的生物学功能。因此，癌症异质性在遗传和表观遗传学水平上都有治疗的意义和有效治疗规则的合理设计上的挑战。

3.miRNA在脑胶质瘤研究中的作用

3.1miRNA与脑胶质瘤血管生成　

研究表明，脑胶质瘤血管内皮增生与胶质瘤恶性程度呈正相关，血管生成在脑胶质瘤进展中具有重要作用。Cui等发现，PTTG的表达增高与脑胶质瘤的病理分级及肿瘤微血管密度呈正态分布，抑制PTTG的表达可以使脑胶质瘤的增殖、侵袭、迁移及血管生成受到明显抑制。说明PTTG是肿瘤血管生成中的重要调节因子，且肿瘤病理分级越高，其微血管分布越密集。最近研究显示，miR-137通过直接靶向强毒素2（EZH2）调节体内脑胶质瘤细胞系的增殖和血管发生。表明miRNA在肿瘤的发生和发展发挥着重要的调控作用，且影响肿瘤的血管生成。

3.2miRNA与脑胶质瘤化疗耐药　

目前，国际上脑胶质瘤的治疗主要有手术切除、放化疗、免疫治疗等综合疗法，但由于脑胶质瘤具有生长快、浸润性强等生物学行为，肿瘤组织和正常脑组织之间界限模糊，因此手术切除难度高，且极易复发。另外，许多化疗药物难以通过血肿瘤屏障，不能到达相应的病灶区，无法发挥其抗肿瘤的作用。替莫唑胺（temozolomide，TMZ）是目前临床上治疗脑胶质瘤应用最广泛的药物，主要影响细胞周期，干扰DNA复制及错配修复，阻止细胞的正常繁殖，从而发挥其抗肿瘤效应。

但是临床上发现，经替莫唑胺治疗过一段时间的脑胶质瘤患者，耐药性有增高的趋势且疗效有所下降。近期研究表明，miRNA与肿瘤细胞化疗耐药有密切关系，miRNA的异常调控会影响靶基因的异常表达水平，进而改变肿瘤细胞的药物敏感程度。Stojcheva等研究表明，脑胶质瘤细胞长期裸露在替莫唑胺环境中，miR-138能通过靶向抑制细胞凋亡蛋白BIM从而抑制自噬介导替莫唑胺化疗耐药。相反，miR-138抑制剂能够明显促进细胞凋亡蛋白BIM及凋亡因子Bcl-2对替莫唑胺化疗耐药的自噬介导能力，那么miR-138对肿瘤细胞的靶向调控呈负相关。Tang等发现，miR-203在U87MG 细胞中的表达明显比A172低，异位表达的miR-203能够抑制U87MG 细胞的侵袭能力并能增强其对替莫唑胺的敏感性，经靶向调节E2F3，提高胶质瘤细胞对替莫唑胺的敏感性和抑制其生物侵袭性。因此，miRNA通过影响脑胶质瘤对替莫唑胺敏感性及耐药性，未来可能作为脑胶质瘤化疗疗效评估的生物学标志物，为临床治疗寻找新的靶标提供了新的出路。

3.3miRNA与脑胶质瘤治疗和预后　

随着miRNA的发现，科学家把目光转向了这种小分子遗传物质，希望从中找到破解脑胶质瘤的密码。有关研究显示，miR-218通过调控ECOP介导的NF-κB活性，促进脑胶质瘤细胞凋亡，抑制肿瘤细胞的增殖。若敲除miR-218 基因，ECOP介导的NF-κB活性将降低，脑胶质瘤细胞的分裂能力将不受抑制。相关研究表明，在脑胶质瘤细胞中，若MiR-21的表达受负性调控，肿瘤的侵袭性将会降低，并能将细胞滞留于G1期和Ｓ期从而加速细胞凋亡，也可以通过EGFR/STAT-3信号通路抑制脑胶质瘤细胞的生长。实验发现，同时调节脑胶质瘤细胞系中的4-苯基丁酸和5-氮杂-20-脱氧核苷可诱导凋亡，miR-153可能是通过Irs-2发挥作用，并导致细胞凋亡。

miRNA的表达水平在脑胶质瘤发生发展过程中具有重要作用，与肿瘤细胞的增殖、浸润及抗凋亡等过程密切相关，为脑胶质瘤患者的靶向治疗提供了新的指标。研究表明，miR-454-3p表达与术前等离子体相比术后显著下调，发现miR-454-3p表达增加与胶质瘤预后恶化相关。在脑胶质瘤患者血清样本比较控制中发现moR-20表达大量增加，肿瘤等级和患者的不良预后有关。因此，许多高表达的miRNA在抗肿瘤治疗及预后判断上有很高的敏感度和特异性。

4.展望

通过了解miRNA参与脑胶质瘤调控机制的相关研究，加深对脑胶质瘤细胞的增殖、凋亡、分化、侵袭及转移等病理过程的认识。目前对脑胶质瘤分子水平的研究尚存不足，如何使miRNA在脑胶质瘤的诊断、化疗药物疗效的评估、抗血管生成、治疗及预后判断等方面发挥更好的临床应用价值；能否为肿瘤治疗药物的开发提供新的出路；这些是任重而道远的。相信随着miRNA在脑胶质瘤功能及作用机制中的研究不断深入进行，这些问题将会被逐步解决，将会为临床诊疗工作带来新的契机。