12月22-24日上海市抗癌协会血液肿瘤专业委员会暨全国CACA淋巴细胞肿瘤学组会议上，天津医科大学肿瘤医院张翼鷟教授作了“弥漫大B细胞淋巴瘤的移植治疗”专题报告，报告中详细的论述了移植在弥漫大B细胞淋巴瘤治疗中的地位和作用，并佐以证据支持。【肿瘤资讯】特邀张教授对该报告的内容进行整理与广大医师朋友共享。
天津市肿瘤医院血液科及移植病房主任
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会常委
天津市抗癌协会血液肿瘤专业委员会副主任委员
天津市抗癌协会老年肿瘤专业委员会主任委员
天津医师协会血液学分会副会长
天津市远程医疗协会副会长
国家自然基金评审专家
《中华血液学杂志》通讯编委、《中国肿瘤临床杂志》《中国实验血液学杂志》编委
弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是最常见的淋巴瘤类型，在中国DLBCL约占所有B细胞非霍奇金淋巴瘤的56%，因此DLBCL的治疗非常重要，主要治疗手段包括免疫化学治疗、放疗和造血干细胞移植，近年来随着新型单抗、小分子化合物以及CAR-T等免疫治疗的发展，DLBCL的治疗效果得到很大的改善，但是在我国当前的国情下，造血干细胞移植依然是DLBCL治疗的重要手段。
利妥昔单抗前时代自体造血干细胞移植的地位
Philip研究拟明确自体造血干细胞移植作为非霍奇金淋巴瘤挽救性治疗的作用，研究纳入215例中高级别复发非霍奇金淋巴瘤，109例对传统化疗有反应患者随机分入化疗+放疗或高剂量化疗+自体造血干细胞移植治疗，中位随访63个月，移植组和非移植组的治疗反应率分别为84%和44%，5年EFS率分别为46%和12%，OS率分别为53%和32%（见下图）。结果表明高剂量化疗联合自体造血干细胞移植能明显改善复发中高级别非霍奇金淋巴瘤的EFS和OS。
Milpied和Haioun二项研究则拟明确自体造血干细胞移植作为初治中高危DLBCL患者巩固治疗的作用，研究中初治侵袭性淋巴瘤分别给予传统化疗和自体造血干细胞移植治疗，二项研究均表明移植组患者的长期生存率明显优于传统化疗组患者（见下图）。
总之上述研究表明在利妥昔单抗前时代，无论是复发难治淋巴瘤的挽救治疗还是初治中高危淋巴瘤的巩固治疗，自体造血干细胞移植的疗效均优于传统化疗。
利妥昔单抗时代自体造血干细胞移植的应用
Thieblemont对CORAL研究进一步分析拟明确自体造血干细胞移植在DLBCL挽救性治疗中的作用及细胞起源（COO）对预后的预测作用，研究共纳入CORAL研究中的249例患者，均为第一次复发或难治DLBCL，随机接受R-ICE或R-DHAP治疗，有反应者接受高剂量化疗联合自体造血干细胞移植。中位随访27个月，3年PFS为47.5%，3年OS为50.8%。进一步分析显示接受R-DHAP的复发或难治DLBCL，GCB型较non-GCB型3年PFS显著提高（图A）；接受R-ICE的复发或难治DLBCL，GCB型与non-GCB型3年PFS无显著差异（图B）；接受R-DHAP的复发或难治DLBCL，GCB型较non-GCB型3年OS无显著差异（图C）；接受R-ICE的复发或难治DLBCL，GCB型较non-GCB型3年OS无显著差异（图D）。结果表明在利妥昔单抗时代，复发难治DLBCL采用自体造血干细胞移植依然是有效的挽救治疗手段；细胞起源是主要的独立预后因子，GCB亚型患者对R-DHAP挽救方案有更好的治疗反应。
SWOG9704研究拟明确自体造血干细胞移植作为侵袭性非霍奇金淋巴瘤一线巩固治疗的作用。研究中纳入397例aaIPI中高危或高危患者，初始5疗程R-CHOP或CHOP治疗后，有反应患者随机分入继续化疗组或自体造血干细胞移植组，移植组与对非移植组的2年PFS率分别为69%和55%（图A），2年OS率分别为74%和71%（图B），进一步分析显示高危患者的2年PFS分别为75%和41%（图C），OS分别为82%和64%（图D）。总之一线自体造血干细胞移植巩固治疗可使aaIPI高危/中高危患者PFS获益，一线自体造血干细胞移植巩固治疗可使aaIPI高危患者OS获益。
不过Cortelazzo的研究却得出了与上面研究不同的结论，研究纳入246例IPI中高危和高危的新诊断DLBCL患者，随机分入R-CHOP 126例，R-HDS+自体造血干细胞移植120例，二组临床反应率、失败率和早期治疗相关死亡率相似，随访5年，所有患者、中高危患者和高危患者的3年EFS相似（图1），移植组的EFS优于非移植组，但其优势最终因迟发治疗相关死亡而消失（图2），移植组与非移植组的PFS（图3）和OS（图4）亦无显著差异，而且移植组患者有更多的血液学毒性和感染并发症，因此一线含利妥昔单抗高剂量化疗联合自体造血干细胞移植并未改善高危DLBCL患者的预后。
2017年发表在LANCET ONCOL 上的DLCL04研究为多中心、开放、随机对照3期的2×2析因研究，旨在评价高剂量密度化疗±自体造血干细胞移植作为一线巩固治疗对年轻高危DLBCL的疗效。共纳入399例患者，1：1：1：1随机分入4个组：8个疗程R-CHOP-14化疗；6个疗程高剂量（Mega）R-CHOP（Mega）-14化疗；4个疗程R-CHOP-14序贯R-MAD和BEAM加自体造血干细胞移植；高剂量R-CHOP（Mega）-14序贯R-MAD和BEAM加自体造血干细胞移植。中位随访72个月，移植组和非移植组的2年无失败生存分别为71%和62%，二组5年OS无差别（见下图）。这项研究表明含利妥昔单抗的化疗联合自体造血干细胞移植与单独含利妥昔单抗的化疗相比，能够降低年轻高危DLBCL患者治疗失败的风险。
鉴于上述结论，利妥昔单抗时代NCCN指南（见下图）仍推荐自体造血干细胞移植用于复发难治DLBCL的挽救性治疗；虽然自体造血干细胞移植作为DLBCL一线巩固治疗的获益结论仍不完全一致，但对于比较高危的患者一线治疗获得完全缓解后仍可以考虑自体造血干细胞移植作为巩固治疗。
自体造血干细胞移植后的维持治疗
Gisselbrecht的研究中拟明确利妥昔单抗作为自体造血干细胞移植后的维持治疗作用。研究共纳入477例初治后复发难治DLBCL，接受挽救性化疗3个疗程后，有反应患者继续接受高剂量治疗+自体造血干细胞移植，共242例患者随机接受每2个月一次利妥昔单抗维持治疗或是观察。中位随访44个月，利妥昔单抗组和观察组的4年EFS分别为52%和53%（见下图），两组的PFS和OS亦无差别，因此不推荐自体造血干细胞移植后采用利妥昔单抗维持治疗。
Armand等进行了一项2期研究，拟明确PD-1单抗用于DLBCL自体造血干细胞移植后维持治疗的疗效，共纳入66例患者于自体造血干细胞移植后给予三剂pidilizumab治疗，第一次治疗16个月时的PFS满足主要研究终点（见下图），24例挽救性化疗后PET-CT仍为阳性患者的PFS也满足研究要求，自体造血干细胞移植后35例仍有可测量病灶患者的总治疗反应率为51%。这项结果证实PD-1阻滞剂对DLBCL有治疗活性，自体造血干细胞移植后使用PD-1阻滞剂可能是比较有前景的治疗手段。
在2017ICML会议上Sauter报告了CD19 CAR-T细胞用作复发难治非霍奇金B细胞淋巴瘤自体造血干细胞移植后维持治疗的I期研究，2年的PFS为30%，进一步研究仍在进行中。
总之DLBCL自体造血干细胞移植后的维持治疗目前尚无明确结论，仍需进一步研究。
双打击淋巴瘤的移植治疗
双打击淋巴瘤的标准治疗方案仍未建立，但目前较多选择强度较高的化疗，包括DA-EPOCH-R、R-Hyper-CVAD和R-CODOX-M/R-IVAC，然后可考虑序贯高剂量化疗+自体造血干细胞移植巩固治疗，但自体造血干细胞移植的作用仍不明确。各个化疗方案间的疗效比较如下图，DA-EPOCH-R方案的疗效略优。
随着对双打击淋巴瘤疾病机制的深入研究，未来对这类罕见疾病的治疗可能还是以靶向药物为主，如BCL2抑制剂、c-MYC抑制剂等 ，造血干细胞移植在治疗中的地位还有待探讨。
自体移植预处理方案
预处理的目的是最大限度清除/降低肿瘤负荷和/或充分免疫抑制以避免移植物排斥。传统清髓预处理方案由超致死剂量TBI和/或无毒性叠加的联合化疗组成。自体造血干细胞移植目前尚无标准预处理方案，常用方案包括BEAM、BEAC、CBV和包含TBI的方案，以TBI为基础的预处理方案具有更多近期和远期毒性，因而不含TBI的联合化疗方案是更常用的预处理方案。近年多项研究尝试对经典预处理方案进行改良，一些新药物显示了可行性。
有研究采用组蛋白去乙酰化酶抑制剂伏立诺他联合BMG对难治/复发淋巴瘤行移植前预处理，伏立诺他剂量为200mg-1000mg/d(d-8至d-3)，结果伏立诺他1000mg/d未出现治疗相关死亡，中性粒细胞和血小板植入良好，中位随访25个月，DLBCL组EFS为61.5%，OS为73%，HL组EFS为45%，OS为80%，因此含伏立诺他的预处理方案可考虑作为难治/复发高危淋巴瘤的治疗，安全性和有效性可靠。
在前一研究基础上，进一步加入阿扎胞苷进行预处理，结果阿扎胞苷耐受剂量15mg/m2/d，主要不良反应与伏立诺他相同，中位随访15个月，DLBCL组EFS为65%，OS为77%，因此在BMG基础上加入两种表观遗传学药物伏立诺他和阿扎胞苷的预处理方案可行。
天津医科大学肿瘤医院血液科张翼鷟教授团队在常规预处理方案中加入西达苯胺10mg×12d进行预处理，现有结果显示疗效良好，不过仍需进一步扩大病例研究。
异基因移植治疗弥漫大B细胞淋巴瘤
目前推荐异基因造血干细胞移植治疗自体造血干细胞移植后复发的DLBCL。一项研究中纳入101例自体造血干细胞移植后复发DLBCL患者，采用清髓预处理37例，减低剂量预处理（RIC）64例，结果3年PFS为42%，3年OS为52%（见下图），影响非复发死亡率（NRM）的因素包括年龄≥45岁、自体造血干细胞移植后早期复发（<12月）、挽救治疗效果不佳者、RIC减低NRM但增高复发率，移植前是否使用美罗华对PFS无影响，清髓与非清髓组的PFS及OS无差异。
RIC-异基因造血干细胞移植建议用于自体造血干细胞移植后早期复发者、IPI高分者、ABC亚型，难治性患者不建议异基因造血干细胞移植。
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