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ESMO 2017 I 外周血TMB可预测免疫治疗疗效 I 董晓荣教授点评

2017年12月07日

编辑 I 章必成（解放军武汉总医院）
校对 I 彭玲（浙大一院）

来源：IO治疗时讯

以免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗改变了恶性肿瘤治疗格局，但它仅对部分患者有效。筛选优势人群是目前免疫治疗需要解决的一个重要问题。

今年9月，ESMO大会公布了多项重磅研究，免疫治疗的主导地位不可阻挡，内容涉及联合治疗、疗效预测、长期获益数据和特殊人群疗效等。《IO治疗时讯》从中选择了部分内容，以飨读者。本文内容为“外周血TMB可预测免疫治疗疗效”，由华中科技大学同济医学院附属协和医院董晓荣教授点评。

微信图片_20171219161030.jpg POPLAR研究（II期）和OAK研究（III期）一致表明，相比二线标准治疗的多西他赛单药化疗，PD-L1抑制剂Atezolizumab可以延长晚期NSCLC的总生存（OS）。基于OAK及POPLAR研究结果，Atezolizumab已经获得FDA批准用于二线及以上晚期NSCLC的治疗。初步探索性研究表明，在晚期NSCLC的一线治疗中，组织学TMB与Atezolizumab的有效率之间存在相关性，但液态TMB检测是否具有相似的意义尚不得而知。

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在今年ESMO年会上，Gandara D.R.等报告了来自POPLAR和OAK研究的探索性分析结果，认为外周血中的TMB（bTMB）可以预测Atezolizumab用于晚期NSCLC二线及以上治疗的疗效。

作者选择了POPLAR研究中的211名患者和OAK研究中的583名患者（均除外了EGFR或ALK敏感突变患者）作为研究对象，采用靶向基因组测序的方法检测bTMB。

作者发现，在POPLAR研究中，无论bTMB的界定值是定在10、16还是20，免疫治疗组的无进展生存（PFS）和OS均优于化疗组，而bTMB≥16的预测水平最佳（PFS HR=0. 57，OS HR=0. 56），由于更高的bTMB可能导致样本量明显缩小，因此选择bTMB≥16作为OAK III期研究的分析界值。

而在OAK研究中，bTMB≥16组的患者应用Atezolizumab相比多西他赛组的PFS时间延长（HR=0. 65，95%CI=0.47- 0.92）。

因此，作者认为bTMB≥16或可成为预测Atezolizumab治疗晚期NSCLC的生物标志物。而且，本研究还发现，跟组织学TMB与PD-L1表达之间不相关或弱相关类似，bTMB与PD-L1状态并没有明确的相关性。

董晓荣

教授

主任医师、博士生导师
华中科技大学协和医院肿瘤中心胸部肿瘤Ⅲ病区主任
中国医师协会肿瘤医师分会青年委员
中国临床肿瘤学会青年专家委员会委员
中国临床肿瘤学会免疫专业委员会委员
中国医促会胸部肿瘤分会委员
中国康复技术转化及发展促进会精准医学与肿瘤康复专业委员会常委
湖北省抗癌协会肿瘤内科治疗专业委员会副主任委员

点评

TMB是指一份肿瘤样本中，所评估基因的外显子编码区每兆碱基中发生置换和插入/缺失突变的总数。

检测TMB的方法通常是下一代基因测序（NGS），包括全基因组测序、全外显子组测序和选择性基因测序等。

TMB与驱动基因的含义不同。针对突变型患者（包括我们熟知的EGFR突变、EML4-ALK融合，及罕见的驱动基因如ROS1融合、BRAF融合和RET融合等），驱动基因可以用来预测靶向药物疗效。高TMB患者通常没有这类经典的驱动基因突变，合并有驱动突变的患者通常TMB数量较低。

TMB与新抗原之间是什么关系呢？通常来说，体细胞的突变可转录/表达在RNA/蛋白水平，产生新抗原，这些新的蛋白被自身免疫系统识别为非自身抗原，激活T细胞，引起免疫反应。

体细胞累积的基因变异数目增多，TMB就越高，产生新抗原就越多，激活的免疫反应就越强烈。但肿瘤类型不同，突变总负荷量有别；对于同一肿瘤类型，TMB有高有低。

近年来研究发现，TMB可用于预测PD-L/PD-L1抗体疗效。高TMB与CTLA-4、PD-1/PD-L1抑制剂治疗黑色素瘤、PD-1/PD-L1抑制剂抑制剂治疗膀胱癌和NSCLC的临床疗效显著相关。CheckMate 026研究的回顾性分析显示，TMB单独可预测PD-1单抗Nivolumab一线治疗晚期NSCLC的疗效，且与PD-L1表达不相关；TMB与PD-L1的预测价值具有互补性。WCLC 2016报道了在晚期NSCLC的一线/二线治疗中（BIRCH/FIR和POPLAR试验），组织学TMB与Atezolizumab的有效率、PFS之间存在相关性，且独立于PD-L1表达。

如果一个患者即有高TMB，又有强的PD-L1表达，那么他接受免疫治疗疗效应该最好。然而，TMB的cut-off值难以界定。

目前尚无中国人TMB（尤其是bTMB）和免疫治疗疗效关系的数据。虽然组织学检测TMB准确度较高，但临床获取的组织常常有限，且标志物具有一定的时间和空间异质性。

最近，一项针对565例中国晚期NSCLC患者的研究显示，采用设计相对合理、大的基因panel（如300~400个以上能够覆盖全外显子的全长的探针库）检测，血液循环肿瘤DNA（ctDNA） TMB与配对的组织TMB有很好的一致性。

也有研究数据显示，血液ctDNA与组织基因突变数量分布一致，血ctDNA的肿瘤特有基因的突变频率要远远低于组织基因的突变频率。这提示：

第一，组织与血液特有基因突变分布一致，ctDNA确实可以用于计算TMB。

第二，ctDNA的肿瘤特有基因的低突变频率，可能与血液ctDNA释放的比较低有关，这就给应用ctDNA检测TMB提出了很大挑战。如果患者血中检测不到 ctDNA，那么就难以计算TMB。所以血液ctDNA TMB检测的瓶颈是敏感度问题。

再回到ESMO上公布的这项研究上来，我觉得有如下几点意义：

分析bTMB可用于预测Atezolizumab二线及以上晚期NSCLC免疫治疗的疗效。
通过血液检测bTMB是可行的，其最大优势就是无创、动态监测；而分析血液ctDNA而不是肿瘤组织可以避开肿瘤细胞异质性这个大问题。
明确bTMB ≥ 16可以作为预测Atezolizumab疗效的cut-off值。
检测bTMB不仅可以预测PFS，而且可以预测OS。

但本研究也存在一些不足：

与CheckMate 026研究及其他研究中的TMB结果类似，本次公布的数据只是一项回顾性分析。
与KEYNOTE-024研究中PD-L1用于疗效预测不同，本研究的bTMB未经前瞻性、Ⅲ期、随机对照研究证实。
本研究未将bTMB数据与组织TMB数据进行比较。
亚组患者的病例数有限；选择的cut-off值越高，病例数就越少。
没有回答是否联合其它标志物（如肿瘤细胞或微环境PD-L1表达水平）预测疗效更佳的问题。

当然，免疫治疗疗效预测目前还处于探索阶段。PD-L1的表达和分布极其不稳定，受影响因素太多；dMMR/MSI-H是第一个获批用于指导跨瘤种的免疫治疗的标志物，但它在肺癌患者中的发生率极低。

TMB是目前最有价值的探索标志物之一，bTMB检测也具有临床推广应用的潜力。

这种情况可能会与血液ctDNA驱动基因突变预测靶向治疗类似。期待将来开展进一步的前瞻性研究或大样本的真实世界数据来验证，包括来自中国人群的数据。

参考文献

1. Gandar DR, et al. Blood-based biomarkers for cancer immunotherapy: Tumor mutational burden in blood (bTMB) is associated with improved atezolizumab (atezo) efficacy in 2L1 NSCLC (POPLAR and OAK). ESMO 2017. Abs. 1295O.

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