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结直肠癌肝转移：解剖与非解剖之争（二）

2017年11月23日

作者：孙谊

来源：北京大学肿瘤医院肝胆外一

上一期我们为大家介绍了一个新近发表的研究，来自John Hopkins医院的一项回顾性研究显示解剖性肝切除（Anatomical Resection，AR）能够改善结直肠癌肝转移（CRLM）KRAS突变（MT）患者的预后（点击查看）。文章的发表引起了广泛关注，专家学者们纷纷表达自己对于这一研究结果的看法：多数学者首先肯定了这一研究的思路。将患者的KRAS状态作为有效评价肿瘤生物学行为的治疗指导手术方案的选择。这在之前的研究是鲜有的，新颖的研究设计，阳性的研究结果，使我们在一个分子生物学的新高度，审视CRLM手术切除的个体化的问题。

Q&A

Nipun Merchant医生提出：NAR（非解剖切除）组的CRLM患者肝脏双叶受累及同时性肝转移比例明显多于AR（解剖切除）组，目前大家普遍接受双叶受累及同时性肝转移均提示较差的肿瘤生物学行为及较差的预后，不能排除两组生存的差异是由于这两个因素的差异造成。另外，手术切缘是影响预后比较确定的因素，而在此研究中，阳性切缘并不影响预后，难以解释。还有很重要的一点，众所周知，KRAS MT相较WT患者预后更差，而本组患者KRAS WT的复发率（NAR 65% vs AR 75%）明显高于KRAS MT的复发率（NAR 42% vs AR 35%），似乎和很多随机对照研究的结果相悖。

作者回复：双叶受累及同时性肝转移比例在AR及NAR组间未见统计学差异，且影响DFS的单因素及多因素分析中这两项都未能显著影响预后。切缘问题作者认为研究中排除了R2患者，而R1切缘作者认为有研究证明不影响KRAS MT患者的预后。而KRAS WT的复发率明显高于KRAS MT的复发率作者也难以解释，只能将其归因于病例选择偏倚。

Q&A

来自休斯顿的Yun Shin Chun医生问道：研究中的解剖性切除是如何实现的，超声引导染料注射还是Glissonian方法？另外，AR能够有效减少KRAS MT患者的肝内复发，那么是否NAR组患者的复发都是在同一肝段内呢？MD Anderson的研究显示KRAS MT患者易肺转移，如果患者多是远隔部位转移，那么为什么AR不是通过改善切缘而获益呢？

作者回复道：研究所入组的病例是有不同医生所完成，染料注射不是常规，本组病例更多的应用Glissonian法。对于肝内复发的状态，切缘复发还是肝内其他部位复发，研究未做详细统计。无论KRAS状态，AR和NAR组的切缘距离基本一致。因为KRAS MT患者倾向通过血行转移，肿瘤可能侵犯门静脉导致其支配区域的肝内播散，AR能够完整清除门静脉支配区域减少肝内复发，但这只是作者的假设。

Q&A

来自瑞士的Pierre-Alain Clavien医生问道：本研究纳入多位手术医生的患者，那么患者手术方案由谁来决策呢？我们想象研究的阳性结果会不会是由于多数NAR是年轻医生所为，而AR是有有经验的医生为之造成的呢？回到双叶分布的话题，肿瘤局限于单叶还是双叶分布是有本质的区别的，而肿瘤的实际数目则相对次要。分期肝切除是否应用到本组病例，其预后是否与KRAS状态相关？基于回顾性研究不可避免的偏倚，在没有更大规模的前瞻研究结论前，还不足以形成规范。

作者同意本研究的局限。关于手术决策的问题，AR或是NAR有手术医生决定，这带来了不可避免的选择偏倚。另外双叶分布的患者由于剩余肝体积的问题，不可避免的更多的选择了NAR。分期肝切除排除在本研究之外，因为多数此类肝切除是先行NAR再行AR。

Q&A

来自于圣路易斯的Doug Hanto医生问道：AR理论上清除了不可见的微转移改善生存；那么KRAS MT患者手术标本中是否发现了更多术前未发现的病灶呢？

作者回答：研究中的肿瘤数目是基于病理结果，研究并未考虑术前影像学的肿瘤数目和病理结果差别的问题。

Q&A

来自于英国的Graeme Poston医生提问：不同类型（密码子、外显子）的RAS突变，预后有很大差别。FIRE-3和CALGB研究显示了左右半结肠癌预后的差别。是否可以对这些因素进行分层分析？

作者回答道，本研究依据KRAS codon 12的状态判断KRAS状态。作者认为分层分析的想法很好，但是本组病例数量不足以分层。

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来自于挪威的Kristoffer Watten Brudvik医生和来自于MD Anderson的Jean-Nicolas Vauthey医生在Nature Reviews上发表了另一篇评论。他们回顾了AR的定义，肯定了AR在肝细胞癌手术切除中的作用。并且重申多数研究证实，切缘大于1mm时AR和NAR对于CRLM预后没有差别。NAR更容易契合最大限度保留肝脏实质的理论，因此更为广泛接受。如此策略下CRLM肝切除的局部复发低于3%。进一步作者回顾了KRAS的由来：作为EGFR单抗治疗的标志物，同时独立的判断结肠癌的预后。作者同意KRAS状态同样可以影响CRLM肝脏局部治疗的预后，并且例举了两项研究：一项纳入633例手术切除CRLM患者的研究，RAS WT和MT患者肿瘤大小相似，结果手术切缘阳性的比例RAS MT明显高于WT（MT 11.4% vs WT 5.4%）。另一项CRLM消融治疗的研究纳入92例患者，完全损毁后（消融边缘>5mm），局部复发的比例RAS MT明显高于WT（MT 39% vs WT 14%）。这些研究提示RAS MT的肿瘤更具侵袭性，局部治疗应考虑适当扩大治疗范围。

对于KRAS MT患者行AR，作者并不推荐。作者指出研究的另一个重要问题：联合消融治疗。既往很多研究提示手术联合消融治疗CLRM的复发率明显高于单独手术切除。本研究NAR组联合消融的比例明显高于AR组（NAR 32% vs AR 8%），单因素分析中联合消融具有最高的Hazard Ratio，多因素分析分析中该因素未能出现显著意义可能是由于病例数较少以及消融和非解剖性切除共线性等原因。更好的研究设计应该是比较单纯手术切除的病例。最后，作者肯定了这一研究的思路。但在没有更有力的证据前，作者表示会谨慎选择解剖切除，作者推荐了更合理的方式：扩大手术及消融治疗的范围。

责任编辑：肿瘤资讯-Ruby

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