沈志祥教授MDS会诊直播至今播出2期，好评如潮。11月15日早上8:30，我们将再次携手血液系统肿瘤大咖专家沈志祥教授，为各地的医生进行MDS疑难病例的会诊，解决患者心中疑虑！
骨髓增生异常综合征（MDS）在我国非常普遍，但其诊治目前仍在发展阶段，尚未形成成熟的标准。来看沈志祥教授如何指导疑难病例！精彩的病例会诊直播回放，精彩不容错过！
上海交通大学附属瑞金医院血液内科临床医学中心主任医师；
中华医学会血液分会前任主委；
担任《中华血液学杂志》、《中国新药与临床》、《肿瘤杂志》、《中华内科杂志（英文版）》等杂志编委；
享受国务院特殊津贴；
主编《血液肿瘤学》、《血液病学研究进展》、《恶性淋巴瘤》。
多次获得国家自然科学基金和卫生部科研基金。
会议日程安排
会诊病例1
病例提供：王慧睿 郑州大学附属洛阳中心医院
病例描述：
患者：男，70岁。
入院情况：因乏力、胸闷以“冠心病”入心内科，查血常规：WBC 2.22×10^9/L，HGB 67g/L，PLT 21×10^9/L，转入血液科。
查体：贫血貌，余未见明显阳性体征。
骨髓涂片：原始粒细胞占10.8%，早幼粒细胞2.4%，偶见巨样变和巨大单、双核或多核原始早幼粒细胞；红系增生异常，占50.8%，原+早幼红细胞占20.8%，幼红可见巨样变，可见巨大双核、多核幼红细胞，部分中红胞浆量少，边缘可见瘤状或长棘突状突起。
流式细胞学检查：原幼细胞（B门）占全部红系有核细胞15.3%，高表达CD34、CD117、CD34、CD38、HLA-DR、CD36、CD58、CD71、cMPO，部分表达CD13、CD33，提示为异常早期髓系细胞；粒细胞（C门）占41.3%，21.8%细胞表达CD34，16.1%细胞表达CD117，19.1%细胞表达HLA-DR，表型异常。
染色体：复杂核型。
基因筛查：髓系16项融合基因筛查全阴性。
专家诊断：
患者诊断为AML-M6没有问题，主要依据为：一是患者有少量原始细胞；二是患者红系发育异常。地西他滨治疗后效果很好，原始细胞下降了，三系减少慢慢好转。但问题是，地西他滨进行到第9个疗程以后，患者无法承受。地西他滨做临床研究时也规定免费送药9-11个疗程，到第11个疗程以后，能承受的患者很少。
检查中发现WT1数值升高，但WT1数值升高意义不大。为什么？理论上WT1升高要有两个对数级，但患者WT1数值的升高在同一水平上。需要注意的是原始细胞达到9%，说明病情复发了。
我院地西他滨的临床研究治疗到第11个疗程，暂且有2个患者获得不错的效果，但一年后病情都复发了。此患者年纪大，不但骨髓异常复发，而且无法承受继续治疗，这种情况下步建议继续用地西他滨。
治疗方案：
对于这个患者的治疗，我目前有2个治疗方案：
第一：更改其它小剂量的预激治疗，并且需要非常谨慎！骨髓已经4度抑制，即使是小剂量的预激也需要谨慎，一定要提前与患者家属沟通，避免造成无可挽回的情况；
第二：患者目前原始细胞数值是9%，还未达到百分之十几，此时需要评估化疗的必要性。化疗可能对患者有好处，也有可能会对骨髓进一步抑制，导致感染死亡，血小板减少也会导致死亡。但如果不用化疗，也会产生问题，建议换成喜滴克加上砷剂来治疗。之前患者是用阿糖胞苷，喜滴克针对低中危的病人。患者目前原始细胞是9%，下次可能就是12%了。目前最主要的问题是患者能否忍受化疗，如果不能，建议可以联用小剂量的砷剂加喜滴克，观察效果。
另外，建议患者用药一个疗程后，再做骨穿观察原始细胞数值是否上升。如果上升，会很难治疗。什么原因呢？患者一来年龄大、二来发生骨髓抑制、再者原始细胞增多，这3个因素互相制衡，影响治疗效果。
那么，用阿扎胞苷是否可以？阿扎胞苷明年年初就会上市。但其会产生骨髓抑制，所以在剂量上需要特别注意。该患者化疗半年以后，出现4度骨髓抑制，说明患者的骨髓功能是非常差。可先用小剂量的砷剂、沙利度胺加上喜滴克综合治疗，但不保证一定会有效果。小剂量砷剂5mg、喜滴克200ml联用，连续打14天；或者先用喜滴克再用砷剂，半个月；再次先用喜滴克后用砷剂，半个月，两者的副作用都比较轻。
会诊病例2
陈涛，贵阳中医大学第二附属医院
病例描述：
患者：女，31岁
主诉：反复乏力9+月，加重2天
现病史：9+月前患者无明显诱因出现乏力，阴道出血，就诊于“贵州省人民医院”
查血常规示：血小板低（12×10^9/L）
治疗经过：
1.经过多部位骨髓穿刺+骨髓活检（均提示造血增生低下），考虑为“再生障碍性贫血”，予输血、输注血小板等相关治疗后症状好转出院。
2.后患者就诊于“重庆西南医院”，骨髓常规示：骨髓增生低下，全片未见巨核细胞；骨髓活检示：骨质较多，少量造血组织，建议多部位穿刺。再次明确诊断为“再生障碍性贫血”。
3.予 “白介素-11 皮下注射、环孢素A 75mg po bid、司坦唑醇1# po tid”，治疗后症状未见明显改善
4.4+月前患者再次出现上述症状加重，乏力，时感头晕，阴道出血，量多，再次就诊于“重庆西南医院”，予输注血小板等对症治疗后，症状改善。
5.3+月前患者于“贵州省中草药医院”口服中药治疗，自行停用“环孢素、司坦唑醇”治疗。此后患者病情呈进行性加重，先后六次于我院住院输血、输注血小板治疗。
6.基因检测：RUNX1基因突变
专家诊断：
患者做了多次骨穿，同时也做了活检。西南医院的活检报告显示有非造血细胞、肥大细胞和浆细胞，而涂片无其他非造血细胞。鉴别骨髓增生异常和再障的两个不同诊断，一是造血的成分是否有明显下降；二是是否有其他的非造血细胞。
从后面做的骨穿结果来看形态异常并不是非常明显。目前患者骨髓增生低下，基因检测RUNX1表达阳性。从MDS角度来诊断，三系减少其他原因无法解释，患者也不存在病态造血，但患者RUNX1基因表达阳性。是否有基因表达就可以否定患者再障呢？答案是不一定的。从目前来看，也不能完全排除低增生性的MDS。但这两者早期的治疗方案差不多，都可用免疫抑制治疗。
患者用了环孢素，但是环孢素的疗效由于规范化等问题，疗效还未体现出来。如果可以的话，也可以用ATG，因为还有一个染色体的报告未出，除非有新的像 5q-、7q-、20号染色体异常、+8等典型MDS异常，可以做低增生性的MDS诊断。
治疗方案：
由于这个病人的免疫调节没有5q-，所以用来那度胺也不是很合适，并且来那度胺对早期的细胞是有抑制的。个人意见是除了环孢素和ATG外，也可以考虑使用喜滴克。喜滴克相对比较安全，没有其它副反应，如若患者是低危的、包括再障或MDS类型，喜滴克也无反指症。
所以这个病人我觉得可以考虑用喜滴克，环孢素再坚持使用，观察患者的反应对症处理，直到新的检查结果出来。患者的突变若有典型的MDS改变，会更倾向于MDS；如若没有，再障和MDS早期表现也不是很典型，但是MDS的发病率要比再障高。
目前为止，患者治疗未得到好转。患者还很年轻，所以不管是MDS还是再障，都可以考虑骨髓移植。因为药物治疗是有限的，病人缓解的不彻底，所以年轻的病人做移植是最合适的。另外喜滴克和环孢素也可以启用了。
会诊病例3
罗鸣，江苏大学附属医院
病例描述：
患者：女，54岁
治疗经过：
1.患者30余年前出现反复头昏乏力，感染，双下肢皮肤瘀点，我科住院查血常规示三系减少，骨穿提示再生障碍性贫血，诊为“再生障碍性贫血”，予十一酸睾酮（安雄），间断输血治疗，病情控制基本稳定。
2.2016-05-30：查血常规：血红蛋白：70g/L，血小板计数：24*10^9/L，白细胞计数：4.3*10^9/L，复查骨髓穿刺检查示粒系成熟障碍伴中毒性改变，红系增生，可见病态造血，染色体检查显示45X,-X(4)/46XX(16)，后给予雄激素治疗逐渐效果降低，血象三系持续减低，给予环孢素A治疗,但患者恶心不能耐受遂停药。
3.2016-09-01：行骨髓检查示：骨髓增生异常综合征（MDS-RCMD）之骨髓象不能除外。骨髓活检提示骨髓造血组织增生略减低，未见异常定位，染色体检查显示45X,-X(4)/46XX(16)，之后间断给予EPO，安雄，叶酸，维生素B12治疗，血象上升不明显， 长期输血支持治疗，曾查铁蛋白明显升高，诊断为继发性血色病，一度用去铁胺治疗，近一周乏力，胸闷气喘加重，无皮肤出血
4.2017-8-30：给予骨穿检查示WHO2016年MDS分型：骨髓增生异常综合征（MDS-U）之骨髓象，骨髓活检示MDS样变，染色体检查显示45X,-X(4)/46XX(16)，基因检测示BRAF基因突变，后给予输血，安雄等对症治疗，血红蛋白和血小板始终未见好转。
专家诊断：
患者病程分为两段，患者多年前就出现贫血症状，当时诊断是再障，三十多年前基因和染色体检测还不普遍。
第一，患者多年前的治疗是非常有效的，但近两年开始发生变化。从去年5月份开始出现血红蛋白、血小板、白细胞的下降。尽管白细胞下降得并不明显，但患者的分类里中性粒细胞变少了（还不到1/3），白细胞总数又处在边缘，综合以上患者实际上是三系下降。
第二，患者染色体检查始终都是45X,-X(4)。
第三，患者今年的涂片和活检结果明确地指向MDS。
也就是说，患者三十多年前的情况不同于和近两年的情况。从染色体检测、骨髓活检、骨髓涂片和三系减少都可以诊断病人为低中危MDS，同时患者还查出BRAF基因的改变。尽管BRAF在MDS的表达不是很多，发病率也比较低。
治疗方案：
患者目前最主要的问题是低中危MDS三系减少，可以考虑用小剂量的地西他滨。最后一次看到巨核细胞是15个，但成熟血小板却比较少。为什么要讲这个问题呢？因为患者如果有巨核细胞的话，用小剂量的地西他滨，患者的血小板也会升高，对血红蛋白输血的依赖也就减少。
除了小剂量的地西他滨以外，这个患者完全可以考虑用喜滴克治疗。虽然目前全国还没有喜滴克加上小剂量地西他滨的研究，但是我认为两者可以联合看看疗效怎样。
对于低中危患者，用地西他滨可以改善输血程度，还可以升高血小板计数，这是地西他滨的适应症。相对来说，喜滴克就还处于临床研究阶段，这个需要医生和患者家属沟通清楚。喜滴克相副作用很少，尤其是在骨髓的抑制上。而地西他滨有时小剂量也会对骨髓产生抑制。另外，是否需要去铁呢？理论上一般是在大于1500 ug/L以上才去铁，而且是连续两次。这个病人11月7号检查在1100 ug/L左右，这个时候去铁肯定有效。但因为去铁胺的半衰期很短，所以要持续用。患者要从早上8点钟输注到下午5点钟，从周一输注到周日，患者会很辛苦。如果患者经济条件好，可以服用恩瑞格。一方面是因为输血，另一方面是红细胞无效造血也会引起铁蛋白的增高。
会诊病例4
闫兴双，唐山市弘慈医院
病例描述：
患者：女，52岁。患者20多年前无明显诱因出现乏力，当时就诊于当地医院，查血常规、骨穿，诊断为慢性再生障碍性贫血，口服“司坦唑醇”后乏力症状减轻，后患者未坚持服药。
治疗经过：
1.4年前（2013年5月10日）：患者再次出现乏力，伴头晕、头痛，活动后心悸、气短，就诊于唐山市工人医院，复查骨穿示：考虑低增生性骨髓增生异常综合征。
2.后于天津医科大学总医院查骨髓象示：髋骨增生减低，胸骨增生活跃，原粒占0.5%，早幼粒占3.5%，骨髓活检：增生极度低下，主要为脂肪组织，染色体核型：47，XX，+8，确诊为骨髓增生异常综合征。血常规：白细胞 4.16x10^9/L，血红蛋白 68.2 g/L，血小板 48x10^9/L。
3.2014年2月26日复查：血常规：白细3.05x10^9/L，血红蛋白 74.0g/L，血小板 63x10^9/L，中性粒细胞 1.72x10^9/L。骨髓细胞形态学：增生活跃，原8.0%，幼稚细胞4.5%。修正诊断为MDS-RAEB，给予CAG小剂量化疗方案，化疗后骨髓抑制。
4.2014年12月17日患者血细胞再次进行性下降，复查血常规：白细胞 1.43x10^9/L，血红蛋白 63.0 g/L，血小板 44x10^9/L。间断输血支持治疗。
5.2017年8月2日复查：血常规：白细胞0.63x10^9/L，血红蛋白 40.0 g/L，血小板 15x10^9/L，中性粒细胞 0.15x10^9/L。骨髓细胞形态学：增生极度低下，粒系比例偏低，红系未见，淋巴细胞比例正常。全片未见巨核细胞，血小板少见。
6.2017年8月14日：给予地西他滨去甲基化治疗（具体方案为地西他滨25 mg 1/Wx4次），期间给予重组人粒细胞刺激因子升白，输注血细胞支持治疗。
7.2017年9月6日复查：血常规：白细胞0.95x10^9/L，血红蛋白 32 g/L，血小板 8.0x10^9/L。患者拒绝继续应用地西他滨治疗，间断输血支持治疗。
专家诊断：
患者诊断为MDS有明确的依据：一是三系减少；二是骨髓原始细胞达到8%；三是染色体是典型的MDS染色体改变。
至于患者为什么血造不出来？有两个原因：
第一，MDS本身会造成无效造血；
第二，患者打了CAG，效果是有的。但有一点，打CAG之后骨髓抑制是非常严重的。
再看看地西他滨的使用。现在每周剂量给少了（25mg），间距变长，但是坏细胞始终没有减少。尽管患者只有五十多岁，但患者可能对这种药物的反应相对比较敏感。无论是药物治疗还是其它治疗，除非进行骨髓移植，否则MDS是不可能根治的。所以这种情况诊断就是MDS-RAEB，不用考虑再障了。
患者在14年是MDS-RAEB，理论上RAEB的平均寿命只有1-2年。MDS的死亡原因可以是朝白血病转化，也可以是全血减少死亡，所以现在全血减少也是MDS的一个表现。
治疗方案：
如果病人愿意做干细胞移植是最好，而且患者年龄也适合做干细胞移植。如果不做干细胞移植，我们还有多少手段呢？
第一，患者是否可以用免疫抑制呢？有点危险！为什么呢？14年时患者的坏细胞达到8%，如果用环孢素3个月后，坏细胞更多，医生或者病人家属可能会觉得这个跟环孢素有关，所以谨慎点的医生环孢素是不敢用的。
第二，患者没有可用来那度胺的指征，两个原因：一是没有5q-，二是全血太少。
第三，地西他滨就更不敢用了，为什么？地西他滨的剂量那么少，患者还是起反应了。
所以针对这个患者，唯一的治疗方法是看看能不能用喜滴克。第一喜滴克比较安全，骨髓抑制的副反应小；第二喜滴克没有其它不良反应。患者除了干细胞移植外都不太合适，用喜滴克的话，还是比较有指征的，喜滴克打14天，观察两个疗程，再观察疗效。
会诊病例5
曹满雄，汕头大学医学院附属第一医院
病例描述：
患者：男，53岁。
主诉：反复头晕乏力6年余，加重伴气促3天。
现病史： 缘患者于2011年1月因“头晕乏力1月余”在我院住院治疗，查骨髓细胞示“骨髓增生活跃，原粒1%，早幼粒2%，红系及巨核系偶见巨幼样变，内铁63%，外铁：++”，染色体核型分析：+8阳性，诊断为“骨髓增生异常综合征”，予沙利度胺、刺激因子等治疗效果不佳。
治疗经过：
1. 2011年至广东省人民医院诊治，查FISH：-5阳性，原始粒细胞5%，诊断为MDS-RAEB-1，予地西他滨（40 mg qd d1-d5）治疗4疗程，好转出院。此期间患者间断输注红细胞、血小板，不规律我科随诊，予维A酸、沙利度胺及中药等治疗。2014-06-18因“头晕乏力”等再次入院，复查骨髓细胞学示骨髓有核细胞增生明显减低，2014年8月改服“来那度胺（10 mg/qd）”治疗，服用至2015年5月份，复查血常规示血象未见改善，考虑“来那度胺”治疗失败。
2.2015年5月改为"新山地明"治疗，复查血常规示血红蛋白较前升高， 2015年9月份查肾功能示肌酐稍升高（145 umol/L），查环孢素浓度维持在97-257 ng/ml之间；2017年5月患者头晕乏力等症状明显加重，复查血常规示血红蛋白约30 g/L,环孢素浓度约90 ng/ml，多次住院输注浓缩红细胞。
3.2017年10月患者头晕乏力加重，现为进一步诊治收住我科，近期患者胃纳睡眠一般，大小便正常，体重无减轻。精神一般，重度贫血貌，全身皮肤粘膜无黄染及出血点。
既往病史：MDS，慢性肾功能不全，贝切特氏（白塞氏）综合征，痔疮。
专家诊断：
患者的诊断不会有错。从三系减少，再加上骨髓涂片和活检都有发育异常，而且还有1次原始细胞在5%左右，完全可以肯定是MDS-RAEB-1。而且加上染色体结果有一个+8，再到广东省人民医院FISH发现5q-，所以这个诊断绝对没有问题。
治疗方案：
患者治疗早期使用地西他滨相对好转，有两个原因：
第一当时有少量原始细胞，地西他滨对原始细胞是有作用的；
第二地西他滨对红系的依赖输血以及血小板轻度升高有一定的作用，所以当时地西他滨用了四个疗程好转出院。
但MDS除了骨髓移植外其它都不能根治。目前患者原始细胞不多，三系减少很明显，使用环孢素是正确的，但患者肾功能不支持。而且因为MDS诊断为RAEB，之所以诊断为RAEB是因为有恶性克隆的出现、有潜伏的可能性，用环孢素可能会导致克隆长大、原始细胞增多，同时也存在肾功能的问题。
患者属于MDS低中危病人，但目前治疗难度很大。患者三系低，再用地西他滨患者可能无法承受。那如何治疗呢？
第一，用免疫抑制剂现在肾功能不好，也不支持。
第二，用免疫调节剂来那度胺，尽管剂量没有到位，但用药一年左右了也没有改善。
所以建议考虑用喜滴克试试。一是因为喜滴克相对其他治疗副反应比较少；二是因为喜滴克有两个作用，一是减少三系细胞的凋亡，恢复三系；二是它能否对早期的恶性克隆也有一定的作用，以前马军教授做的全国临床研究当中也证实了有这方面的作用。
关键是患者用过来那度胺，环孢素肾功能不好，地西他滨以前用过有一定效果，但现在三系那么低也不敢用。这个患者是完全适合用喜滴克来治疗的。
至于去铁，如果铁蛋白超过1500 ug/L是可以用的。如果患者铁蛋白高，用了恩瑞格或者去铁胺会不会影响细胞的恢复？患者目前铁蛋白还没有达到2000 ug/L以上，可以首先用喜滴克治疗两个疗程。如果情况得到改善，输血减少了、无效造血也少了，那铁蛋白就是在这个水平也不会增高。等到三系恢复到一定程度，如果铁蛋白还是高，再用去铁治疗。
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