人们曾经认为结直肠癌肝转移患者切缘存在活细胞与术后总体生存及无复发生存降低相关。然而，近期有研究对阳性切缘（R1）对生存的影响提出了质疑。这种差异可能是由于围手术期更有效的化疗和靶向药物的应用造成的。在当今的CRLM治疗模式下，单纯依靠手术治疗已经不再满足如今的综合治疗模式。随着有效化疗药物和靶向药物的不断出现，越来越多的患者接受了全身化疗的综合治疗。在这种全身化疗的时代，手术切缘对复发和预后的影响到底如何呢？我们今天来讨论一下这个问题。
全身化疗与R1肝切缘
Ninos Ayez, Rotterdam, Netherlands, 2012
本研究纳入了2000年1月到2008年12月间，共352例接受了手术切除的CRLM患者。其中264例患者符合入组要求纳入本项研究，92例患者接受了术前化疗；28例患者联合了BEV。
中位随访时间34个月。接受化疗患者中位DFS14个月，而未接受化疗的患者中位DFS16个月。在没有接受全身化疗的患者中，R0切除的患者其长期生存显著优于R1切除（中位DFS：17m vs 8m， p<0.001；中位OS：53m vs 30m， p<0.001）。而在接受全身化疗的患者中，DFS和OS在R0切除组和R1切除组之间均没有显著差异。
⬆︎ R0 versus R1 resectionin patients without and withchemotherapy for DFS and OS
多因素分析显示，对于没有接受化疗的人群，R1切除是影响患者预后的独立危险因素；而对于接受化疗的人群，R1切除并不能显著影响患者的长期生存。
研究点评
新辅助化疗时代，越来越多的CRLM患者接受了术前新辅助治疗。新辅助治疗的优势在于，缩小肿瘤，消灭微转移，降低复发。而造成结直肠癌肝转移复发的其中一个原因就是治疗边缘的微转移灶。通过术前治疗可以最大程度上减少微转移，使得大病早周围的小转移灶得到摧毁。因此对于接受化疗的患者，切缘范围可以缩小，R1切除可能是可以接受的。
贝伐珠单抗与肝切缘
T. M. Pawlik, Johns Hopkins Hospital , 2017
联合贝伐单抗治疗结直肠癌肝转移能引起特异性的影像学改变（密度变得均一，肿瘤密度降低，肿瘤边缘清晰），并导致更多的肿瘤坏死。但这种改变能否带来相应的生存获益目前存在争议。本研究主要是为了研究新辅助化疗联合或者不联合贝伐单抗，肿瘤切缘对于预后的影响。
研究入组2000年到2015年在Johns Hopkins Hospital接受手术的CRLM患者。姑息切除（R2切除）的患者排除在外。最终630例患者纳入本项研究。66.2％的患者接受了术前化疗。其中83.9%的患者接受了传统细胞毒方案化疗（伊利体康或者奥沙利铂）。在接受传统细胞毒方案化疗的患者中214例患者联合bev。联合bev组患者的客观缓解率更高(48.6% versus 33.7% respectively, P=0.002)。
接受bev治疗的患者相比单纯化疗患者，肿瘤负荷更大（双侧分布），手术切缘更窄 [2.0 (0.5 – 8.0)mm versus 4.0 (0.5 – 12.0) mm] (P=0.019)。同时，联合bev组患者的R1切除比例更高(36.4% versus 24.1% respectively, P = 0⋅008)。
生存方面，切缘对生存的影响与bev的使用存在很大关系。在术前没有联合bev的患者中，R1切缘显著影响患者长期生存5-year OS (53.0% after R0 and 37% after R1 resection, P=0.01)，多因素分析中，R1切缘也是这些患者的独立预后因素。相反，在接受bev治疗的患者中，R1切缘对生存影响并不大 (5-year OS 46.8% after R0 versus 33% after R1 resection, P=0.081)，即便是零切缘(margin width 0mm)，也不影响患者的长期生存，多因素分析同样发现，R1切缘、KRAS突变均不是接受Bev患者的独立预后因素。
⬆︎ Overall survival after resection of colorectal liver metastases strati ed by resection margin status (less than 1 mm versus 1 mm ormore) a in the entire study cohort, b in patients treated with preoperative chemotherapy but without bevacizumab, and c in patientstreated with preoperative chemotherapy plus bevacizumab. a P = 0⋅005, b P = 0⋅010, c P = 0⋅081 (log rank test)
在接受bev治疗的患者中，研究又进一步分析了不同的化疗反应下，切缘与患者预后的关系。在患者出现SD或者PD的患者中，切缘与患者长期生存显著相关(47％ after R0 versus 15％ after R1 resection, P=0.026)，在rCR或PR的患者中，切缘与患者长期生存没有显著关系 (43％ versus 30％, P=0.917)。
研究点评
本研究显示，尽管在术前治疗中联合bev治疗并没有显著的提高患者的R0切除率。但是在R1切除的患者中，联合bev的患者长期生存生存接近于R0切除；而在未联合bev治疗的患者中，长期生存显著差于R0切除。同时多因素分析也发现，在未联合bev治疗的患者中，R1切除是影响预后的独立危险因素；而在联合bev治疗的患者中，R1切除并不能显著影响预后。造成这个现象的原因是多因素的。我们都知道，Bev的使用，会导致肿瘤发生坏死和纤维化，在影像学的表现就是病灶的密度降低，环周强化程度降低，使肿瘤和肝脏的边界（tumour–liver interface）变清晰。而这种表现，实际上就是bev使肿瘤边缘和肝脏交接处的肿瘤细胞“消除”，从而使得切缘对患者复发和预后的影响降低了。
尽管在临床实践中，R0切除依然是我们需要追求的目标。但从研究本身结果来看，联合bev，尤其是当联合bev且化疗明显有效的患者，R1切除是接近于R0切除的。 研究为我们未来研究联合靶向药物对生存的意义提供了一定的指示。
苏公网安备 32059002004080号
