历史上人们认为，结直肠癌肝转移患者切缘存在活细胞与术后总体生存及无复发生存降低相关。然而，近期有研究对阳性切缘对生存的影响提出了质疑。这种差异可能是由于患者本身的基因状态的不同导致的，也有可能是由于肿瘤解剖位置的不同导致的。RAS突变发生在15%-35%可切除的结直肠癌肝转移患者中。之前的研究显示，RAS突变与肝切除术后总生存及无复发生存缩短相关，而且也被发现可以预测化疗后更差的形态学及病理学反应。还有报道提示RAS突变能预测肿瘤细胞具有更强的迁移力及侵袭力等生物学行为。总之，这些发现提示RAS突变反应了更具侵袭性的一种肿瘤表型，那么RAS切除对于手术切缘是否存在提示作用呢？
此外近年来结直肠癌肝转移的外科治疗越来越倾向于缩小范围、保留肝实质的局部切除，CRLM的手术指征也不断扩大，更多初始不可切除的患者获得了手术切除的机会，这也势必导致了更多R1切除的出现，R1切缘的不同类型（R1Vasc：镜下血管残留；R1Par镜下肝实质残留）是否对预后具有相似的影响呢？本期内容尝试给出以上问题的答案。
RAS状态与切缘
Vauthey JN，MD Anderson, 2015
本研究回顾了前瞻性机构肝脏数据库（The prospective institutional liver database ）2005年至2013年间633例进行手术切除且RAS突变状态明确的的CRLM患者，其中行根治性切除且没有同时应用射频消融（RFA）的患者，纳入本研究。
229例患者（36.2%）为RAS突变型，RAS突变组切缘阳性率为11.4%，RAS野生型组切缘阳性率为5.4%（p=0.007）。单因素分析显示，与切缘阳性相关的因素有：CLM最大径≥30mm，CEA水平≥4.5ng/mL，RAS突变，扩大肝切除，左半肝切除及非部分肝切除。大部肝切除（超过3个肝段），右半肝切除，二次肝切除的第二次切除，以及双侧肝切除与阳性肝切除并不相关。预测阳性切缘的独立预后因素是CEA≥4.5ng/mL （HR 2.060，95%CI 1.090-3.893;p=0.026）以及RAS突变状态（HR 2.439.95%CI 1.300-4.575；p=0.005）。
RAS突变组中位切缘宽度（5mm，范围0-80mm）与野生组（6mm，范围0-90mm）类似（p=0.131）。然而，在切缘宽度≤10mm的群体中，RAS突变组切缘宽度（3mm，范围0-10mm）明显小于RAS野生组（4mm，范围0-10mm）[p=0.045]。此外，整个群体有225例（55.3%）以肝脏为第一复发脏器，而在这些肝脏为第一复发脏器的患者中，第一次肝切除切缘中位宽度RAS突变组明显窄于野生组（中位：4mm vs 7mm，p=0.031）。而RAS突变组与野生组患者第一次肝切除肝转移的直径（RAS突变组28mm，RAS野生组30mm；p=0.476）及数目（RAS突变组2.6，RAS野生组2.5；p=0.825）类似。
对CLM术后影响总生存的因素进行多因素分析显示，与总生存期缩短相关的独立因素包括阳性切缘（HR 3.360，95%CI 1.741-6.485；p＜0.001）以及RAS突变（HR 1.629，95%CI 1.013-2.620；p=0.044）。
⬆︎ Kaplan–Meier plots of overall survival in all patients according to (a) RAS mutation status and (b) resection margin status, and in patients with (c) negative resection margins and (d) positive resection margins stratified by RAS mutation status
研究点评：
研究发现CLM中存在两种肿瘤生长方式：浸润性生长及挤压式生长。浸润性生长与与CLM切除后较差的OS及增加的肝脏复发风险相关。有研究提示RAS突变与肿瘤更强的迁移力及浸润性相关。该研究中RAS突变组有较高的切缘阳性率提示，如果不考虑肿瘤生物学行为的差别去探讨最佳无瘤切缘是不合适的。RAS突变与更强的肿瘤侵袭性和/或迁移力表型相关。
RAS突变与CLM术后切缘更高阳性率相关。对于RAS突变患者的最佳切缘宽度并无特别推荐，但是今后关于肿瘤生长方式，微转移及局部复发的研究可能有助于确定这些患者的最佳局部治疗。但同时，我们推荐对于已知RAS突变的患者，术中仔细评价切缘，力争达到1cm切缘，除非切缘被解剖关系所限制。
肿瘤解剖位置与切缘
Luca Vigano`, Torzilli, Italy, 2016
肝切除是结直肠癌肝转移患者获得长期生存甚至治愈的唯一手段，R0切除一直是肝切除的金标准，R1切除的地位始终存在广泛争议。近年来随着现代化疗有效率的不断提升（尤其在西妥昔单抗、帕尼单抗、贝伐珠单抗在临床广泛使用后）、外科手术技术的不断演进（譬如PVE/PVL、ALPPS等二步肝切除术）、外科理念的不断更新（从提倡大范围、解剖性肝切除，到倾向于缩小范围、保留肝实质的局部切除），CRLM的手术指征也不断扩大，更多初始不可切除的患者获得了手术切除的机会。然而，这也势必导致了更多R1切除的出现。如何看待R1切缘的地位，其对患者术后短期复发（DFS）及长期生存（OS）的影响如何？R1切缘的不同类型（R1Vasc：镜下血管残留；R1Par镜下肝实质残留）是否具有相似的预后？本研究尝试给出以上问题的答案。
2004-2013年共有226例患者、627个肝转移病灶接受手术切除。切缘宽度>1mm被界定为R0切缘，切缘宽度<1mm被界定为R1切缘。R1切缘又被分为两种不同类型：R1Vasc和R1Par。
⬆︎ R1Vasc：病灶从第1/2级glissonean蒂或从距第二肝门4cm内的肝静脉主干上剥离。R1Par：病灶暴露在肝切除面，对于多发病灶的患者只要有一个病灶为R1即被界定为R1切缘。
整组患者中46例患者（20.4%）、51个病灶（8.1%）为R1Vasc，107例患者（47.3%）、177个病灶（28.2%）为R1Par。从手术年代上看R1Par出现率一直比较稳定，R1Vasc出现率则从2008年之前的7.7%激增至之后的23.0%（p=0.031），对病灶的研究结果为3.5% vs 8.9%（p=0.090）。体现出近年来手术方式及适应证的改变。
在中位随访33.2个月之后，28例患者（12.4%）在32个病灶（5.1%）临近区域出现了局部复发。局部复发率在R0和R1Vasc两组间是近似的（对患者的研究中是5.3% vs 4.3%；对病灶的研究中是1.5% vs 3.9%）。但在R1Par组结果明显升高（分别为19.6%和13.6%，p<0.05）。
整组患者的3年、5年总生存率分别为60.1%、42.9%，中位生存期48.6个月。在不同切缘组间，R1Par组的5年总生存率明显低于R1Vasc和R0组，分别为：32.5%、59.4%和54.3%（p=0.023）。对同时具有R1Par和R1Vasc的患者5年生存率为26.7%，于R1Par组类似。R1Par组的肝内复发率明显高于R1Vasc和R0组，分别为：49.5%、37.5%和35.8%（p=0.042）。
在多因素回归分析中，R1Par是影响患者术后生存期的独立风险因素（p=0.034，RR=1.627）。而R1Vasc未见统计学差异。
研究点评：
在2008年，Adam教授的研究发现R1切缘与R0切缘的术后复发率及生存率相似。但此后，诸多学者对此结论持不同意见，切缘问题一直未能达成共识。近十年来，在术中超声（IOUS）越来越广泛应用的基础上，逐渐形成了“保留肝实质”的手术策略。2005年Torzilli教授在研究中提出“将肿瘤从血管壁剥离，从而保留肝内大血管”的概念，减少了大范围肝切除的使用，增加了初始不可切除患者的可切除性，这一理念现已广泛应用于约25%的手术中。
部分文献认为，R1Par应尽量避免，主要原因是考虑到“肿瘤旁微转移”和“肿瘤旁危险光环”的影响，而R1Vasc可以被接受的原因是肝内大血管往往可以成为肿瘤微转移的分界和屏障。基于以上研究的结论和启示，R1Par组的局部复发率比R0组高3倍，与之相反的，R1Vasc的局部复发率与R0组类似，支持肝内大血管可能“限制”了肿瘤的播散这一假说。
总结
RAS突变与CLM术后切缘更高阳性率相关。推荐对于已知RAS突变的患者，术中仔细评价切缘，力争达到1cm切缘，除非切缘被解剖关系所限制。
R1Par在结直肠癌肝转移手术切除中是应尽量避免的，一旦出现肝实质残留，往往预示着肝内复发风险升高及术后生存期缩短，这时可以考虑切缘处再次切除或电凝毁损，同时考虑术后辅助化疗。
R1Vasc组的术后生存期与R0切除组没有统计学差异，因此在结直肠癌肝转移手术切除中是可以被接受的。在不可切除患者中，“从大血管壁剥离肿瘤”这一手术方式可以将更多患者转化为可切除病例。在可切除患者，这一手术方式可以减少大范围肝切除。
苏公网安备 32059002004080号
