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【35 under 35】11-邱妙珍博士：KEYNOTE-059给我们的启示和优化研究的思考

2017年07月17日

作者：邱妙珍中山大学附属肿瘤医院内科

来源：肿瘤资讯

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4012 KEYNOTE-59 队列2：pembrolizumab+5-FU+顺铂对于进展期胃癌一线治疗的安全性与有效性研究

背景：全球多队列II期KEYNOTE-59（NCT02335411）研究初步分析显示 pembrolizumab+5-FU+顺铂用于进展期胃癌或胃食管结合部癌的一线治疗，其安全性是可靠的。本文章将发表源自KEYNOTE-59队列2研究中的有效性及更新的安全性数据。

方法：队列2患者的入组标准为：（1）年龄≥18岁；（2）HER2-；（3）复发或转移的胃/胃食管结合部腺癌；（4）有可测病灶；（5）之前没有治疗过的转移性/进展期疾病；（6）ECOG PS 0-1。治疗方案为：Pembrolizumab 200mg d1 Q21d，顺铂 80mg/m2 共6周期，5-FU 800mg/m2（或卡培他滨1000mg/m2，日本）Q21d，治疗最多2年或直到疾病进展和研究者/患者决定退出或不可接受的毒副反应。PD-L1+定义为免疫组化（22C3抗体）显示肿瘤或间质细胞表达≥1%。首要研究终点为安全性和耐受性，次要研究终点为ORR、DOR、PFS、OS。

结果：25名入组的患者中，64%为男性，68%为亚洲人，64%为PD-L1+。中位年龄为64岁。截止到2016-10-19，中位随访时间为12.2个月（1.8-19.6个月），84%患者未能继续治疗，主要是因为临床或影像学疾病进展（64%）。在所有患者中ORR为60%（95%CI，38.7-78.9），SD 32%（95%CI，14.9-53.5），PD 4%（95%CI，0.1-20.4），4% 不能评估（95%CI，0.1-20.4）。PD-L1+患者ORR 68.8%（95%CI，41.3-89.0），PD-L1-患者ORR 37.5%（95%CI，8.5-75.5）。所有患者的中位肿瘤缓解持续时间（DOR）4.6个月（2.6-14.4+），PD-L1+患者DOR 4.6个月（3.2-14.4+），PD-L1-患者DOR 5.4个月（2.8-8.3+）。所有患者的中位PFS 6.6个月（95%CI，5.9-10.6），中位OS 13.8个月（95%CI，7.3- NA）。76%患者出现3-4级治疗相关不良反应。治疗相关不良反应致使3名患者不能继续治疗（3级口腔炎，2级听觉减退，1级肌酐增高），没有出现致死性不良反应。

结论：pembrolizumab+5-FU+顺铂用于进展期胃癌或胃食管结合部癌的一线治疗显示出可靠的安全性及可观的抗肿瘤活性，但仍需进一步研究探索。NCT02335411。

屏幕快照 2017-07-16 下午3.51.16.png 点评：

KEYNOTE-059研究是探索Pembrolizumab (MK-3475，以下简称Pembro)用于复发或转移性胃或胃食管结合部腺癌（以下简称胃癌）的一个系列研究，共包含3个队列。队列1是Pembro单药用于既往治疗过的晚期胃癌；队列2是Pembro联合顺铂，5-FU或卡培他滨用于晚期胃癌的一线治疗；队列3是Pembro单药用于初诊的PD-L1阳性晚期胃癌的治疗。该研究的设计包含Pembro单药或联合化疗用于晚期胃癌的一线治疗，以及单药用于晚期胃癌的挽救性治疗。今年ASCO会议报导了队列1和2的结果。对于KEYNOTE-059研究的设计有几点值得讨论。

（1）队列2中Pembro联合化疗的3-4级不良反应高达76%，且有12%的患者因不良反应而终止治疗，3-4度不良反应的发生率远高于Pembro联合培美曲塞和卡铂在非小细胞肺癌的一线治疗（39%）。是晚期胃癌患者的治疗耐受性差还是由于化疗配伍选择不当？后续的研究可以考虑改变Pembro的化疗配伍方案，比如联合含奥沙利铂的一线化疗方案；或者改变Pembro与化疗的给药顺序，由同时给药改为序贯给药。

（2）PD-L1免疫组化表达能否有效预测Pembro的疗效仍有待商榷。队列1和2入组患者时没有限定PD-L1的表达，免疫组化（22C3抗体）肿瘤或间质细胞表达≥1%时判定为PD-L1阳性。Pembro单药或联合化疗在PD-L1阴性患者中也有一定的有效率，分别为5.5%和37.5%，尽管有效率明显低于PD-L1阳性患者（分别为15.5%和68.8%）。这提示着1%这个分界值不是预测Pembro疗效的理想指标。有没有其他更好的疗效预测指标，比如肿瘤突变负荷，值得进一步探索。

（3）尽管PD-L1表达水平与Pembro疗效没有确切的关系，但PD-L1表达水平可能帮助我们挑选能从Pembro治疗中获益更多的患者。队列3的入选标准要求是PD-L1阳性的患者，但如何来定义PD-L1阳性值得进一步的探索。Pembro在晚期肺癌一线研究的阳性结果（Keynote-024）和Nivolumab的阴性结果（CheckMate026）形成了强烈的对比， Keynote-024入选的是PD-L1肿瘤比例评分（TPS）≥50%的患者，而CheckMate026研究中PD-L1的表达标准设定为≥1%，尽管我们知道影响研究结果的还有其他多方面的因素，但PD-L1阳性定义的差异无疑是其中一个重要的因素。在后续的研究中如何来定义PD-L1阳性将直接影响到研究的结果。

（4）Keynote-024在肺癌的成功是一个具有划时代意义的研究，它证实了在PD-L1肿瘤比例评分≥50%的非小细胞肺癌患者一线治疗中免疫治疗可以媲美化疗。这个研究策略是否适用于晚期胃癌患者呢？KEYNOTE-059研究可以再增加一个队列，在晚期胃癌患者一线治疗中，一组接受标准化疗，一组接受Pembro的治疗，对比两组患者的总生存。

总体来说KEYNOTE-059研究队列1和2的结果显示Pembro单药或联合化疗在晚期胃癌患者中有肯定的抗肿瘤活性，为免疫治疗在晚期胃癌中的进一步研究奠定了基础。但Pembro联合化疗的3-4度不良反应发生率较高，如何优化Pembro与化疗药物的给药方式，挑选有效的疗效预测指标，降低不良反应是后续研究亟待解决的问题。

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参考文献

1. Muro K, Chung HC, Shankaran V, et al. Pembrolizumab for patients with PD-L1-positive advanced gastric cancer (KEYNOTE-012): a multicentre, open-label, phase 1b trial. Lancet Oncol. 2016 Jun;17(6):717-26.

2. Langer CJ, Gadgeel SM, Borghaei H, et al. Carboplatin and pemetrexed with or without pembrolizumab for advanced, non-squamous non-small-cell lung cancer: a randomised, phase 2 cohort of the open-label KEYNOTE-021 study. Lancet Oncol. 2016 Nov;17(11):1497-1508.

3. Reck M, Rodríguez-Abreu D, Robinson AG, et al. Pembrolizumab versus Chemotherapy for PD-L1-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2016 Nov 10;375(19):1823-1833.

4. Carbone DP, Reck M, Paz-Ares L,et al. First-Line Nivolumab in Stage IV or Recurrent Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2017 Jun 22;376(25):2415-2426.

5. 2017 ASCO Annual Meeting Abstracts 4012.

责任编辑：肿瘤资讯-熊熊兔

2017年08月12日

137****2003

中山大学肿瘤防治中心 | 肿瘤科

建议您做一下胃镜，明确胃痛的原因。

2017年07月27日

つ微凉徒眸意

本人胃疼一年多，多次到医院检查都没有结果，很多医生说没有病，回家调养，但是最近胃疼加剧，每天几次疼的出汗，

2017年07月17日

137****2003

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免疫治疗联合化疗是否能给晚期胃癌患者带来希望？值得探索和期待！