Abstract 3500：III期结肠癌辅助性含奥沙利铂化疗：3个月还是6个月（IDEA计划-法国）
背景：IDEA国际协作组的主要任务是将来自6个随机研究的数据进行整合，评估3个月（3M）奥沙利铂/氟脲嘧啶为基础的辅助化疗（CT）是否非劣效于6个月（6M）的化疗，评估指标为III期结肠癌（CC）的3年无病生存（DFS）。
方法：法国IDEA研究中将患者随机分入3M和6M的CT组，CT方案为mFOLFOX6或XELOX（医师或患者选择）。采用Kaplan–Meier分析DFS，采用3年的DFS率进行描述。
结果：2009年5月至2014年5月期间共纳入2022例患者，3M和6M组患者分别占49.9%和50.1%，99.5%意向性分析患者为III期结肠癌（N1为74.9%，N2为25.2%），中位年龄63.9岁，接受mFOLFOX6和XELOX CT者分别占90%和10%，DFS中位随访时间50.2个月，共有578次DFS事件，3M和6M组分别为314和264，3年DFS率分别为72.1%和75.7%，完成3M和6M化疗的患者分别为94.2%和78.0%，3M和6M组中位奥沙利铂剂量强度分别为96.9%和72.1%（495.0 和735.1 mg/m2）。共有15375次神经毒不良反应，3M和6M组的0-1/2/3-4级神经毒比例分别为63.6/28.5/7.9%和33.4/41.3/25.3% ，p＜0.0001，末次随访残留神经毒2/3-4级分别为2.1/0.4%和5.4/1.3%。
结论：法国IDEA研究中90%的患者接受mFOLFOX6化疗，6个月的辅助化疗优于3个月。
临床研究信息： 2009-010384-16
Abstract 3501：FOLFOX4/XELOX在II/III期结肠癌的辅助治疗（TOSCA）：3个月和6个月同效吗？（IDEA计划-意大利）
背景：6个月的含奥沙利铂治疗是III期结肠癌的标准治疗，也是II期高危结肠癌的可接受治疗选择。由于奥沙利铂的累积神经毒作用，更短时间的辅助化疗如果与6个月的化疗等效，那么将使患者更获益，也利于减少卫生支出。
方法：TOSCA是一项开放式III期多中心非劣效研究，高危II期或III期根治性切除后的结肠癌患者随机接受3个月或6个月的FOLFOX4/XELOX化疗。主要研究终点是无复发生存（RFS）。
结果：2007年6月至2013年3月，共纳入130家意大利医院的3759例患者，64%接受FOLFOX4方案化疗，36%接受XELOX方案化疗，2/3患者为III期结肠癌。分析时的中位随访时间62个月，共有772例复发或死亡，8年的RFS率为75%，分析时预计的事件数目已达82%，效力为72%（预计80%）。3个月和6个月的复发/死亡的HR为1.14（95%CI 0.99-1.31，非劣效p= 0.253），可信区间与非劣效节点1.20有交叉。
结论：TOSCA不能证实3个月的含奥沙利铂方案辅助化疗与6个月的辅助化疗一样有效。不过二组RFS的绝对差值很小（5年时不足3%），因此是否完成6个月的辅助化疗应当根据患者的毒性反应及患者的态度进行个体化决定。
临床研究信息：NCT00646607
Abstract 3502：国际III期随机（1：1）非劣效研究（SCOT）的DFS结果：结直肠癌3和6个月含奥沙利铂辅助化疗的比较（IDEA计划-英国）
背景：过去13年里6个月含奥沙利铂方案是结直肠癌辅助化疗的主流。奥沙利铂的神经毒作用是累积性的、剂量限制性的、潜在不可逆的。更短的治疗持续时间将明显减少治疗毒性和治疗时间，大量减少药物费用支出和其它治疗相关副作用。
方法：SCOT研究是非劣效随机研究，用以明确III期/高危II期结直肠癌给予OxMdG或Xelox化疗， 治疗持续时间3个月与6个月是否等效。3个月组的3年无病生存（DFS）下降不超过2.5%时，确定为非劣效（6个月组为78%），HR上限为1.13，检验效力90%，单侧2.5%，拟招募9500例患者，需2750 DFS事件（复发/死亡/新发结直肠癌）。
结果：2008年3月27日至2013年11月29日期间，共纳入6088例III期/高危II期结直肠癌患者，60%男性，中位年龄65岁，随机分入3月和6月治疗组，采用OxMdG和Xelox辅助化疗患者分别为1981和4107例，组间临床与病理因素平衡。分析时共有1469次DFS事件，3月和6月组分别为734和735，检验效力为66%。3月和6月的3年DFS分别为76.8%和77.4%（HR 1.008, 95% CI 0.910-1.117，非劣效p = 0.014)。看起来Xelox 的非劣性效强于OxMdG。
结论： SCOT研究显示3个月的辅助化疗非劣效于6个月的辅助化疗，不过SCOT研究只是IDEA研究一部分。
临床研究信息：ISRCTN59757862
Abstract 3503：转移性结直肠癌（mCRC）原发肿瘤位置是总生存（OS）的独立预后标志：CALGB /SWOG 80405分析
背景：80405研究发现贝伐单抗（BV）或西妥昔单抗（Cet）与一线FOLFOX或FOLFIRI联合治疗全RAS野生型（wt）mCRC时无OS或无进展生存（PFS）差别，主要原因在于原发肿瘤位置的生物学作用利于左半（L）肿瘤患者。除全RAS外，对原发肿瘤进一步分析CMS（共识分子亚型）、BRAF和MSI，当这些分子特征也考虑在内时，原发肿瘤部位左半和右半（R）是否仍是独立的预后标志是需要探讨的问题。
方法：采用Cox比例风险模型，分层采用XRT和+/-辅助化疗，校正因素包括年龄、性别、同时或异时性、CMS、MSI和BRAF状态。横结肠肿瘤（T）不在此次分析之内。
结果：共纳入782例患者，L侧472例，R侧256例，T为54例。728例患者的分子数据如下：KRAS – 291，NRAS -393，BRAF – 393，MSI – 378，CMS – 533，L和R的mOS分别为32.9和19.6个月，下表为全RAS/BRAF wt和BRAF突变（mut）患者的OS结果。即使经过分子特征的校正后，左半和右半仍是独立的预后标志，HR = 1.392， p = 0.031。
结论：经年龄、性别、同时/异时、CMS、MSI和BRAF等因素校正后，原发肿瘤部位仍是独立的预后因素。目前正在探讨肿瘤负荷、转移部位等临床变量是否可影响部位带来的影响。
Abstract 3504：CALGB/SWOG 80405转移性结直肠癌（mCRC）中DNA体突变、MSI状态、突变负荷（ML）与总生存（OS）关系
背景：CALGB 80405为随机III期研究，该研究未发现一线贝伐单抗（Bev）或西妥昔单抗（Cet）治疗mCRC时存在OS差别。共收集了361例患者原发肿瘤的DNA，其中包括KRAS突变（mut）肿瘤，用于分析体基因突变/ML/MSI，以期发现OS的分子标志。
方法：采用PCR方法确定11个基因的突变状态，MSI采用微卫星分析，ML采用下一代测序（FoundationOne）。Cox比例风险模型分析，按XRT和+/-辅助化疗进行分层，校正因素包括年龄、种族、性别、同时/异时、肝转移、原发肿瘤位置、全RAS状态。
结果：BRAF Mut患者的OS短于野生型（wt）（HR 1.92，95% CI 1.34，2.75；p＜0.001），经肿瘤位置校正后HR1.65（1.09，2.50；p 0.022），mut患者在Bev组时其OS较在Cet组更长，而wt患者则无差别（见下表）。MSI-H和MSI-S患者的OS无差别，MSI-H患者在Bev组的OS较在Cet组更长，MSI-S患者则无差别。分析ML时过度突变的MSI-H患者不计入，其余205例患者中ML＞5（N=93）的患者的OS长于ML≤5（N=112）患者，Bev组患者具有较高ML时的OS长于较低ML患者的OS，而在Cet组则无此差别。
结论：即便经肿瘤位置校正后，BRAF仍是mCRC的明显不良预后因素；ML是一个新的评估标志；Bev和Cet在BRAF mut或MSI-H患者中的作用需要进一步检验。
Abstract 3505：依立替康+西妥昔单抗±威罗非尼治疗BRAF突变转移性结直肠癌（SWOG S1406）
背景：转移性结直肠癌（mCRC）具有BRAFV600突变时采用标准化疗预后差，极少对BRAF抑制剂威罗非尼有治疗反应。而临床前研究显示采用威罗非尼阻滞BRAFV600可致EGFR反馈性上调，该信号活化可采用西妥昔单抗+依立替康来降低。
方法：具有BRAFV600突变以及全RAS野生型的mCRC患者随机分入依立替康（180 mg/m2，2周）+西妥昔单抗（500 mg/m2，2周）±威罗非尼（960 mg，2次/日）组。患者入组标准是ECOG PS≤1，既往曾接受过1/2种化疗方案，且未应用抗EGFR治疗，按照是否既往应用过依立替康进行分层，明确进展后允许从对照组交叉至研究组。主要研究终点是无进展生存（PFS），检验效力90%，HR 0.5，双侧1类错误5%。
结果： 2014年12月至2016年4月共招募106例患者，99例合格，研究组49例，中位年龄62岁，59%为女性，39%具有依立替康治疗史。研究组加入威罗非尼后PFS改善，中位PFS为4.4个月，未使用威罗非尼为2.0个月。研究组和对照组的反应率分别为16%和4%，疾病控制率分别为67%和22%，二组中无依立替康治疗史患者的中位PFS分别为5.7和1.9个月。研究组的3/4级毒性更高，包括中性粒细胞减少（28% 和7%），贫血（13%和0%）和恶心（15%和0%），皮肤毒性或疲劳无增加。对照组有23例患者在疾病进展后交叉至研究组，自交叉起中位PFS为6.0个月，OS数据待正式公布。
结论：上述结果证实难治性BRAFV600突变mCRC可从依立替康+西妥昔单抗+威罗非尼三药治疗中获益，支持该联合治疗作为此分子亚型的新治疗选择。临床研究信息： NCT0216491
Abstract 3506：随机双盲II期SUNSHINE研究：维生素D补充对未经治疗转移性结直肠癌患者生存的影响
背景：在一项mCRC患者的前瞻性观察性研究中显示，较高的25-羟维生素D水平与无进展生存（PFS）和总生存（OS）改善有关，不过维生素D补充对mCRC治疗的影响仍是未知。
方法：SUNSHINE是一项多中心双盲II期随机对照研究，纳入的是既往未经治疗的mCRC患者，诊断需经组织学证实，转移性疾病未行治疗，ECOG PS 0-1，至少1年未摄入维生素D＞2,000 IU/天。所有患者接受mFOLFOX6 +贝伐单抗标准治疗，1:1随机分入高剂量VitD（vitD3口服8,000 IU/天×2周，然后4,000 IU/天）或低剂量VitD治疗组（vitD3 400 IU/天），直至疾病进展、毒性不耐受或撤出研究。主要研究终点是PFS，标本量设计可提供PFS的80%检验效力，HR 0.66，单侧α=0.2。
结果：2012年4月至2016年11月，共纳入139例患者，中位年龄54岁，57%为男性，77%为白种人，7%曾接受过辅助化疗。基线特征在二组基本平衡，只有ECOG PS 0患者在高VitD和低VitD组分别是 42%和60%。中位随访16.1个月，中位维生素D治疗依从性98%。接受高VitD治疗患者的PFS更长，高和低VitD组的中位PFS分别为12.4和10.7个月，多变量校正后HR 0.66，二组的RR分别为58%和63%，疾病控制率分别为100%和94%。最常见的3/4级毒性主要与mFOLFOX6+贝伐单抗治疗有关，与维生素D无关。目前14例患者仍在接受治疗，OS数据尚无法统计。
结论：SUNSHINE研究达到了其预计的研究终点，接受高VitD治疗患者的PFS长于低VitD治疗患者，但需要III期研究进一步证实。临床研究信息： NCT01516216
Abstract 3507：选择性内照射（SIRT）一线治疗结直肠癌肝转移
背景：FOXFIRE、SIRFLOX和FOXFIRE-Global (FF-SF-FFG)随机研究评估了一线化疗联合内照射（SIRT）治疗结直肠癌肝转移的有效性，内照射采用钇90树脂微球。这些前瞻性研究设计拟综合分析对总生存（OS）的影响。
方法：FF-SF-FFG将未经治疗的、具有肝转移的、不适合治愈性治疗的mCRC患者（PS 0/1）按照1:1随机分组，组A为含奥沙利铂的化疗（mFOLFOX6/ OxMdG）±研究者选择的生物靶向治疗，组B全身治疗（同组A，奥沙利铂剂量可调整）+化疗第1/2周期时的单次SIRT治疗，可同时存在原发部位肿瘤和有限的肝外转移灶。最小标本纳入量为1075（HR 0.8，80%检验效力，双侧5%）。次要结果包括PFS、肝特异性PFS和反应率。除了安全性分析，均采用意向性人群进行meta分析。
结果：2006年至2014年期间，共有14个国家1103例患者，中位年龄63岁，中位随访43.3个月，844例死亡。二组的PFS和OS无差别，客观反应率和肝特异性PFS利于组B，组B患者更易出现非肝进展，3-5级毒副反应也是在组B更多见。健康状态问卷显示EQ-5D评分在6、12和24个月时无明显不同。
结论：在一线奥沙利铂-氟脲嘧啶化疗中加入SIRT治疗只有肝或以肝为主的mCRC时，尽管可以获得较高的治疗反应和改善肝特异性PFS，但并不改善OS和PFS。临床研究信息：83867919
Abstract 3508：呋喹替尼治疗转移性结直肠癌（FRESCO）
背景：在中国转移性结直肠癌（mCRC）的三线治疗选择极为有限。呋喹替尼是一种口服激酶抑制剂，选择性靶向血管内皮生长因子受体，一项II期研究中发现与安慰剂相比能明显改善mCRC患者的无进展生存（PFS）。因此III期FRESCO研究拟证实呋喹替尼三线治疗mCRC的有效性与安全性。
方法：这是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心、III期研究。mCRC患者来自中国28家医学中心，至少经历2线全身化疗失败，根据是否使用过抗VEGF治疗以及KRAS状态进行分层，以2:1随机分入呋喹替尼或安慰剂组。主要研究终点是总生存（OS），采用意向性人群进行分析。
结果：2014年12月12日至2016年5月13日，共有416例患者随机入组，用于最终分析的预设OS事件数目在2017年1月17日完成。与安慰剂相比，呋喹替尼明显改善OS，HR 0.65，呋喹替尼和安慰剂组的中位OS分别为9.30和6.57个月，次要终点如PFS、客观反应率和疾病控制率也是呋喹替尼组明显优于安慰剂组。最常见的≥3级毒副反应包括高血压（21.6%）、手足皮肤反应（10.8%）、蛋白尿（3.2%）和腹泻（3.2%）。
结论：这项III期研究证实无论是统计学还是临床上，呋喹替尼组的OS均有明显获益，而且呋喹替尼耐受良好，安全性良好，这同以往的研究结果一致。临床研究信息： NCT02314819
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苏公网安备 32059002004080号
