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【专家访谈】黄镜教授：晚期结直肠癌治疗药物选择优化策略

2017年05月04日

整理：宋编辑

来源：肿瘤资讯

在肿瘤治疗进入精准医学的时代，传统化疗药物在晚期结直肠癌治疗中的地位是否会发生改变？在临床实践中，晚期结直肠癌化疗又进行了哪些优化探索？靶向治疗、免疫治疗又为晚期结直肠癌治疗带来了哪些希望，且听黄镜教授怎么说。

黄镜教授简历.png 肿瘤资讯：伴随欧洲、美国指南更新，晚期结直肠癌治疗药物选择需进行哪些优化？

黄镜教授：谢谢肿瘤资讯的采访。我国目前还处于发展中国家，结直肠癌在我国十分常见，其发病率总体呈上升趋势。晚期结直肠癌的治疗在这些年发生了较大变化，以往认为晚期结直肠癌，特别是远处转移的结直肠癌不可治愈，现在发现通过有效的、优化的治疗可使部分晚期结直肠癌患者获得终身治愈，这极大的鼓舞了我们治疗晚期结直肠癌和优化治疗决策的信心。那么如何优化晚期结直肠癌治疗药物的选择呢？大家都知道，晚期结直肠癌的治疗不仅包括药物治疗的选择，还包括局部手术治疗的时机等。近些年无论是国内还是欧美指南，对于药物的优化和选择提出了一些指导性意见，都与国内专家的临床实践相一致。

具体如何优化晚期结直肠癌的药物治疗，化疗和靶向治疗的选择很重要。目前肿瘤治疗已进入靶向治疗时代，在肠癌治疗领域靶向治疗也取得了较多的进展和突破。但是，目前化疗仍是主要的基石药物。在晚期结直肠癌的靶向治疗中，单药有效率比较有限（约10%），而两药联合化疗（包括伊立替康联合氟尿嘧啶，或者奥沙利铂联合氟尿嘧啶）的有效率能达40-50%。更有甚者，三药联合（即伊立替康＋奥沙利铂＋5-FU）能达到70%。因此，大家可以看到，化疗后患者的近期有效率及远期生存都显著改善。因此，对于肠癌的药物选择，化疗仍是非常重要的治疗选择，当然靶向治疗也功不可没。

肿瘤资讯：晚期结直肠癌化疗的三药方案中，具体药物选择及剂量选择方面，有哪些循证证据支持，您所在医院科室进行了哪些尝试？

黄镜教授：这个问题非常有价值，这也是很多专科医生关心的问题。三药化疗的探索在国外开展的比较早，但最近两年左右指南才有所更新。相关的探索在最早时是两药联合对比三药，我们重点看一下两项随机对比的III期研究：两项研究均采用伊立替康联合奥沙利铂和5-FU的三药联合方案，剂量选择上有所差异。对照组为伊立替康＋5-FU的两药联合方案。两项随机对照研究的优效性结论不一致。奥沙利铂65mg/m2联合伊立替康150mg/m2+5-FU组对比标准伊立替康＋5-FU方案的有效率、PFS和OS提高，但未达到统计学的差异。另一项研究采用奥沙利铂85mg/m2+伊立替康165mg/m2+5-FU 3.2g/m2泵注对比标准伊立替康＋5-FU方案,结果显示近期有效率、PFS、OS均显著改善，因而是优效性研究结果。这两项研究提示：三药联合方案应给予适当的剂量，从而使患者的疗效达到最优，并耐受。我们需要寻求一个疗效和毒性的最大的平衡，从而保证患者的安全。

这两项研究结果引起了广泛关注。3年前，我们也开始了三药联合化疗治疗大肠癌的前瞻性探索。去年，我们发表了一项我们中心三药联合化疗治疗大肠癌的回顾性研究。所采用的剂量较标准剂量稍低，回顾性分析显示：有效率接近60%。为了探索适合中国人群的晚期肠癌的三药联合化疗优化方案，我们开展了一项I期爬坡研究（奥沙利铂85mg/m2+伊立替康150mg/m2起始剂量 +5-FU2.4 g/m2,48小时连续泵注），研究计划3例后伊立替康剂量增加到165mg/m2，并再计划增加至180mg/m2，最终发现150mg/m2剂量的耐受性较好并有效，因而我们推荐标准奥沙利铂85mg/m2联合伊立替康150mg/m2+5-FU 2.4g/m2泵注两天，这样的给药方案安全有效。

当然，可以在化疗方案基础上联合靶向治疗。如临床上常用的联合贝伐单抗的标准四药联合的治疗模式，也取得了令人鼓舞的结果。好的治疗疗效，包括有效率、PFS和OS，在转化中也至关重要，如何最优化的让肿瘤缩小，让不可切除变成可切除是治疗成功的一个关键。

我们相关研究的探索和结论预计会于近期在中华肿瘤杂志全文发表。虽然国外三药联合的随机对比研究发表的比较多，但是像我们这样从I期开始进行爬坡研究，目前在国内还没有其它中心发表相关数据。

肿瘤资讯：结直肠癌综合治疗中，如何进行靶向或者免疫药物的选择？

黄镜教授：关于靶向治疗和免疫治疗确实是目前肠癌治疗的热点。这几年左、右半结肠的认识方面，取得了很多突破。左、右半结肠确实在预后上有所差别。在药物选择上，2017年美国NCCN指南指出，对于右半结肠癌患者，即使是RAS野生型也推荐贝伐单抗作为目前一线选择，同时不推荐西妥昔单抗。当然，随着我们对分子标志物的进一步认识，对于右半结肠癌患者可能会有更多认识。对于左半结肠癌患者，即使是晚期，总体生存比右半结肠癌好；对于左半结肠癌RAS野生型患者，两个靶向药物贝伐单抗和西妥昔单抗联合化疗都可以作为一线的选择。我相信对左、右半结肠和很多的分子标志物，我们还需要深入研究，包括有很多研究观察到Her2以及BRAF在西妥昔单抗疗效预测上的数据，也值得我们去思考它们是否能作为西妥昔单抗选择的标志物。

另外，免疫治疗也是目前肠癌研究的热门领域。其中最重要的是免疫检查点抑制剂在晚期肠癌中的突破，晚期肠癌同其它消化道肿瘤不同，其它消化道肿瘤的PDL-1高表达，似乎可以预测免疫治疗疗效更好。但是现在的研究数据显示，在肠癌领域，PDL-1的高表达不能预测免疫治疗在晚期肠癌中的疗效。免疫检查点抑制剂在实体瘤的治疗中的重要突破，即通过将晚期肠癌中错配修复基因缺失的患者作为入组人群可获得很好的有效率(40-62%)。晚期肠癌患者常规多线治疗失败后，通过免疫治疗能取得这样的效果是非常令人鼓舞的。因此，目前指南把免疫检查点抑制剂，作为了二线推荐的药物。当然我们知道错配修复基因缺失在晚期肠癌的所占的比例比较小(5%)，但是5%在患者总体人群中也代表了相当大的数量，所以我们对于肠癌错配修复基因的认识也为这些患者带来了治疗的改善。

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