肿瘤资讯：内分泌敏感是否是晚期乳腺癌患者内分泌治疗精准获益最重要的前提？
Peter Schmid教授：对晚期乳腺癌患者而言，内分泌敏感是选择内分泌治疗至关重要的前提。在英国，乳腺癌的患者可选择内分泌单药治疗，或化疗联合内分泌治疗。对于既往长期接受过内分泌治疗的乳腺癌患者，疾病复发转移时，建议接受如ER、PR受体及ESR1等基因检测来明确靶点，如明确靶点后，相较AI或TAM，氟维司群的疗效更佳。
王永胜教授：我认为内分泌治疗在激素受体阳性乳腺癌患者治疗中的地位是毋庸置疑的。但让我感到不安的是来自一份第三方公司的调研，调研提示我国内分泌治疗的应用要比化疗滞后很多，对于复发转移的激素受体阳性的乳腺癌病人，依照国内外指南和专家共识，除非疾病快速进展或出现内脏危象，或者无病间期较短，否则应首选内分泌治疗。那么内分泌治疗敏感是不是内分泌治疗精准获益最重要的前提，我想曾经是，但是现在不一定是。因为激素受体阳性乳腺癌的内分泌治疗，无论是芳香化酶抑制剂这种的降低体内雌激素水平的治疗，还是他莫昔芬、氟维司群这类直接作用于ER通路的内分泌药物，如果说ER这个通路不再敏感了，内分泌治疗可能就难以奏效了。现在我们认识到对复发转移的乳腺癌患者，或者说内分泌治疗耐药的乳腺癌患者，除了ER这一个驱动的通路，可能还有其它的通路，例如PI3K的通路或者其它的通路。我们可以通过精准的检测发现其它的通路，从而判断是否可以使用内分泌治疗联合靶向治疗。所以我个人认为内分泌治疗敏感是内分泌治疗精准获益最重要的前提，但是在晚期乳腺癌治疗，我们还有其他的治疗手段可以尝试。
程能能教授：从基础医药角度来看，这个问题的关键是内分泌敏感的定义是什么？如果说内分泌敏感是能从内分泌治疗中获益，那这个问题从逻辑上来说它是前提，因为你只有敏感才获益，不敏感就不获益。现在仅看雌激素受体阳性与否就预测内分泌治疗是否一定获益，它的重要性应该是要改变的，因为同时还要考虑突变的情况。例如雌激素受体阳性、 ESR1突变的患者，一般AI治疗效果很差，这时要选用氟维司群。虽然芳香化酶抑制剂也是内分泌治疗，但内分泌治疗也是有差异的。所谓精准治疗，就是要找到最合适的患者，选择最恰当的药物，精确的匹配才能取得最大的效果。
肿瘤资讯：从药学角度看内分泌治疗的作用机制，应该如何选择药物呢？
Peter Schmid教授：根据机制不同，内分泌治疗药物可分为三大分类：1.抑制雌激素生成，如芳香化酶抑制剂；2.竞争性拮抗ER与雌激素的结合，如他莫昔芬；3.与雌激素受体竞争性结合，同时抑制雌激素与受体的结合，并激发受体发生形态改变，下调雌激素受体表达，如氟维司群。对于前两类药物而言，其作用的位点，通常可用在乳腺癌病程中雌激素起主导作用通路的情况。但在内分泌系统，让ER成为配体所依赖的、且唯一可将雌激素受体从细胞表面移除、并同时覆盖上述三种作用机制的药物仅有氟维司群。所以，根据药物作用机制选择药物时，氟维司群明显优于前两类作用机制的药物。因其不仅与雌激素竞争性结合ER，同时下调ER，独立于雌激素与受体介导的配体受体通路。
程能能教授：从药理学作用的角度来看，如果一个内分泌敏感的患者，由雌激素信号通路驱动肿瘤生长，那么彻底的终止这样一种通路，就可以预期产生最好的效果，而且还能应对这条通路一定程度的变异。某些内分泌治疗药物，比如说芳香化酶抑制剂，虽然它能降低雌激素水平，但是如果雌激素受体通路属于激活状态，芳香化酶抑制剂可能难以取得预期的效果。他莫昔芬作为一个单纯的阻断剂，它有一个很大的缺陷就是它无法阻断雌激素受体的AF1这个区域，而这个区域恰恰就是一个相对雌激素不依赖的一个区域。对于这两种情况，使用氟维司群能够整体下调雌激素水平，它使上述两种情况都处于抑制状态，从这个意义上来说它具有最小的变异性，所以最可能取得最好的效果。从某种意义上来说应该优先选择这样的药物。我主张一开始就使用这种效果最好的药物，因为刚才有的专家说100块钱和50块钱掉在地上，先捡哪一个。如果风平浪静、云淡风清的话，先捡50再捡100也可以，但实际治疗中患者的病情随时有变化的风险。一旦患者另外的通路被激活，以后可能对所有的内分泌治疗都无效。换句话说，100块钱和50块钱掉在地上，不断的有风在吹的情况下还是要优先把一百块钱抓在手上，首先使用最好的药物患者整体的获益是最理想的。
王永胜教授：我同意两位教授的观点。无论是晚期乳腺癌的单药内分泌治疗还是联合治疗，都需要尽可能彻底地阻断ER通路，很多最新的临床试验，如CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗的研究，就选择氟维司群作为标准的内分泌治疗，相较之前采用AI，就是对氟维司群作为内分泌一线标准治疗的充分肯定。
肿瘤资讯：从药学角度看，FALCON研究对于临床实践会有改变呢？
Peter Schmid教授：FALCON研究比较了氟维司群和阿那曲唑治疗晚期雌激素受体阳性乳腺癌一线内分泌治疗的疗效，入组患者既往未接受过内分泌治疗，这部分患者存在耐药突变的比率很低，所以都是非常纯净的人群，而ESR1突变易发生在接受过内分泌治疗的人群中，如接受阿那曲唑这类芳香化酶抑制剂治疗的患者，这类人群已对AI无效，但对氟维司群有效。而FALCON结果发现对于纯净人群，氟维司群较阿那曲唑显著改善患者的PFS。ESR1的检测在临床上是困难的，在不明确是否存在ESR1突变的情况下，氟维司群都是一个对的选择。
程能能教授：该研究的入组患者没有接受过内分泌治疗，相对来说这个受体都是属于敏感的，证明了对于内分泌治疗敏感的人，有下调受体作用机制的药物效果更为理想。目前在国内，AI因为经济和使用经验等原因，运用的较为广泛。接受过AI治疗以后的患者，氟维司群是不是优于AI互换？虽然没有直接的证据，但是间接的可以认为这个结果应该是成立的。原因就在于接受过AI治疗的这部分病人中，有一部分人仍然对AI敏感，这提示对敏感的病人氟维司群是优于AI的；对于不敏感的，比如说发生了ESR1突变的病人，因为肿瘤的生长已经不依赖雌激素了，降低雌激素水平对这部分病人不再有作用，氟维司群仍然有效。综合分析，没有接受过或者接受过内分泌治疗的病人使用氟维司群治疗都是有效的。
王永胜教授：FALCON研究对于临床实践的改变，是将一个目前最有效的内分泌治疗的药物从二线推进到一线治疗的位置，使得更多的患者从中获益，更好地控制肿瘤，延长生存。
肿瘤资讯：70%的ESR1突变发生在Y537和D538位点上，最新研究表明，Y537位点上的ESR1突变是驱动肿瘤远处转移的主要因素，这对于之前报道的ESR1突变患者预后更差提供了理论依据，研究表明ESR1的突变主要与AI的持续使用相关，对于辅助AI失败的患者如何选择后续治疗？
Peter Schmid教授：对于既往接受过长期内分泌治疗的患者，尤其是接受过芳香化酶抑制剂治疗的患者，往往容易发生ESR1突变或是其他类型突变，导致雌激素-雌激素受体通路耐药。对于接受AI治疗后一旦发生了ESR1突变的情况时，可以干预的便是将ER从细胞表面去除，具有这方面药物机制的唯一药物便是氟维司群。
王永胜教授：很多AI治疗失败的患者，包括在辅助治疗期间失败的，往往早期的复发可能提示原发性耐药，而使用了两三年以后的复发可能是获得性耐药。我们现有的证据都是基于循证医学的证据，对于原发耐药和获得性耐药，我不推荐由一个AI转向另外一个AI。因为AI不是作用于肿瘤细胞的，它作用于体内的芳香化酶，理论上讲，芳香化酶是不会对芳香化酶抑制剂耐药的。如果在治疗中，一种AI已经把雌激素水平降到很低了，出现原发或者获得性耐药以后，肿瘤细胞就会不依赖或者不仅仅依赖于于雌激素水平增长，换其它的AI单药治疗，理论上来讲不会有什么疗效。之前的一些研究，无论是直接的对比还是间接的对比，都显示辅助AI失败以后，使用氟维司群获得了更好的疗效，包括总生存的改善。所以，对于AI耐药的后续治疗，首选氟维司群治疗单药或者内分泌治疗联合靶向治疗（如CDK4/6抑制剂）的策略是值得推荐的。
程能能教授：AI失败，如果已经确定是ESR1突变，甚至是在537这个位点上的，如果换用的是其他AI，无论是甾体或是非甾体的都是无效的，这个时候换用氟维司群应该是有更好的效果，因为它直接是把受体给降解掉。换他莫昔芬可能需要更大的浓度，这样的浓度在技术研究中可能起效，但是往往在实际过程很难达到这么高的浓度。所以无论从哪个角度来说，最高的治疗效率，又是最安全的一种选择当然是选择氟维司群。
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