早期PET/CT评估阳性可以预侧经单一BEACOPP升高剂量或联合利妥昔单抗（HD18）治疗的晚期霍奇金淋巴瘤无进展生存吗？
-德国霍奇金研究组的一项开放、国际、随机3期研究
引言
目前标准治疗如ABVD或BEACOPP用于所有新诊的晚期霍奇金淋巴瘤患者。过度治疗导致毒性过强，强度不足导致可以避免的复发。所以提出根据早期反应个体化治疗观点。
在引入1⁸F-FDG PET作为疗效评估手段后，更加个体化的治疗变成了可能。早期ABVD化疗后以PET评价疗效的数据比基线国际预后评分更能预测长期疗效。
提出假设，两程的一线BEACOPP升高剂量化疗后的PET-2结果可以区分低危和高危患者。因此本HD18研究主要解决两个问题：1是否可以在不影响疗效的前提下，减轻PET-2阴性患者的治疗强度？2 PET-2阳性的患者，加强治疗是否可以有更好的预后？为了提高标准BEACOPP升高剂量在PET-2阳性患者中的疗效，我们加入抗CD20单抗利妥昔单抗，看是否有协同效应。
方法
研究设计和受试者
患者为新诊、组织学证实、经典霍奇金淋巴瘤或结节淋巴细胞为主的晚期霍奇金淋巴瘤（如Ann Arbor III期、或IV期、或有B症状和大纵膈≥1/3最大胸腔横径II期、或结外侵犯）。其他入组标准：ECOG PS评分在2分及以下、HIV阴性、无并发症。
排除标准：控制不佳的糖尿病（HbA1c >7.5%），空腹血糖高于200 mg/dl 。
表1 治疗组的基线特征
随机和盲法
所有患者初始接受两程的BEACOPP升高剂量化疗。两程后PET-2阳性的、无进展的患者随机（1:1）接受标准治疗（追加6程BEACOPP升高剂量）或6程BEACOPP升高剂量+利妥昔单抗。除了随机法，还根据中心、年龄(<45 vs≥45岁)、分期(IIB, IIIA vs IIIB, IV)、IPS评分(0–2 vs 3–7)和性别。患者和研究者对治疗分组非盲。
步骤
初始CT显示受累的部位在第二和最后一程化疗后作为评价对象。如可行，两组放疗后评价。对随机患者，PET-2检查时机为第二程BEACOPP升高剂量的d17-d21。PET-2采取1⁸F-FDG 摄取的5分法评估。
推荐巩固放疗用于残留灶PET-8阳性，在2.5cm或以上。化疗完成至放疗开始的间隔为4-6周。总剂量为30Gy，单次1.8-2.0Gy,每周5次。
BEACOPP升高剂量的疗程为8程 。
图1 试验特征
结局
主要研究终点是无进展生存（PFS）；次要研究终点是总生存（OS）、治疗相关毒性3或4度、完全缓解（CR）的比例。
统计
根据HD9和HD12试验，8程BEACOPP升高剂量的3年PFS估计为86.3%。假设30%的患者两程PET后为阳性，70%的事件发生在PET-2阳性的患者，估计的5年PFS为68% 。因没有利妥昔单抗+化疗在晚期霍奇金淋巴瘤的2期数据，我们根据协作组内部讨论，得出有意义的效应大小,期望提高5年PFS15%。
性别、年龄、IPI评分和PET-2结果的PFS亚组分析均为探索性。本试验在ClinicalTrials.gov上的注册号为NCT00515554。
结果
从2008年5月14日至2011年3月31日，入组1100例患者。62例随机前排除分析。患者招募信息见图1。
余下的1038例中，15例不符合随机。1023例中有446例为PET-2阳性（44%），符合随机入组标准。只有440例随机接受治疗，BEACOPP升高剂量组（n=220）或R-BEACOPP升高剂量组（n=220）。除了一例，所有的进入意向性分析。两组间患者特征相似（表1）。中位年龄30岁（18-60），多数在18-49岁。262（60%）为男性。具体分期、危险度、组织学类型见表1。235例（54%）PET-2的1⁸F-FDG摄取高于肝脏。
表2 所有患者及治疗亚组的疗效
图2 治疗组间的K-M估计值
（A）无进展生存 （B）总生存
图3 两程化疗后PET显示高于肝脏代谢的18F-2-脱氧-D-葡萄糖摄取高于肝脏的235例PFS（多维尔4分）
表3 NCI CTCAE评估的治疗组毒性
图4 无进展生存的序贯分析
与PET-2阴性的患者比较，在多数基线特征上不同，主要是纵膈肿块（表1）。中位随访33个月，16/439（4%）死亡（其中BEACOPP升高剂量组 6/219,3%；R-BEACOPP升高剂量组 10/220,5%）。BEACOPP升高剂量组的3年PFS为91.4% (95% CI 87.0–95.7)，R- BEACOPP升高剂量组则为93.0% (89.4–96.6) (p=0.99,表 2;图2A)。1⁸F-FDG 摄取高于肝脏的PET-2，3年的PFS为90.7% (95% CI 86.7–94.8)，等于或低于肝脏的PET-2,3年PFS为93.8%(90.0–97.7) (p=0.30)。两组的总生存无差异。（表2；图2B）。对Ann Arbor III和IV期分析，3年的PFS和OS无大的变化（表2）。PET-2阳性高于肝脏的患者，两组无差异（图3）。因病例数少，我们不能排除或得出结论：结节淋巴细胞为主型的患者能获益（BEACOPP升高剂量组4例；R-BEACOPP升高剂量组12例；表1）.
巩固放疗更多推荐于PET-2时1⁸F-FDG摄取高于肝脏的患者；表3显示的是CTCAE3或4度急性毒性。
化疗后的CT证实的CR或未证实的CR在BEACOPP升高剂量组和R-BEACOPP升高剂量组的反应率高度相似。为作第二次中期分析，看上去需要更长时间记录需要的事件。因此我们分析试验成功的可能性。假定HR为0.48，成功完成试验的可能性只有27%（图4）。
讨论
研究有两个主要发现：利妥昔单抗加入BEACOPP升高剂量不能改善晚期霍奇金淋巴瘤的PFS；两程的BEACOPP升高剂量不能发现高危患者。
选择利妥昔单抗的原因是抗CD20抗体在复发患者中有活性。接下来的试验显示利妥昔单抗联合ABVD有非常好的疗效。但我们的研究显示PFS比预期要好得多，BEACOPP升高剂量的两组3年PFS均超过了90%。如此好的效果导致任何干预很难再进一步提高疗效。
因为本试验高危患者的判定是在两程标准化疗后，利妥昔单抗没有在前两程中运用，因此本试验我们不能得出利妥昔单抗在霍奇金淋巴瘤治疗中的总疗效。但是肯定的是，PET-2阳性的患者，利妥昔单抗加入BEACOPP升高剂量组没有获益。
本研究的目的是为了减轻低危患者的治疗强度，PET-2阴性的标准制定的非常慎重。对多维尔评分3和4分的患者作了比较，多维尔4分的PFS并不会更低。
PET-2的提示预后效应欠佳出乎意料。在ABVD治疗的患者中，1⁸F-FDG-PET有很好的预后提示价值。原因可能有：①化疗方案影响了PET-2结果。我们的患者接受了相应剂量的糖皮质激素，所有患者均接受了G-CSF，可以引起PET骨髓和脾脏的假阳性。但是可以容易区分G-CSF效应与淋巴瘤组织活性。我们感觉可以安全排除G-CSF引起的假阳性结果。②化疗最后1天至PET-2检查的间隔为3-7天，相对较短。两程BEACOPP升高剂量后至PET检查时间约两周，比ABVD治疗后检查的时间要早（6vs8周）。所有这些因素可能是两种方案不同1⁸F-FDG-PET 结果的原因。因此ABVD化疗后的早期1⁸F-FDG-PET结果不能应用于BEACOPP升高剂量组，反之亦然。
此外，对PET-8阳性有残留灶的患者，在化疗结束后加入巩固放疗可能是PFS好的原因，相应会导致本试验中PET-2的预测价值降低。如果运用的是更强的化疗，接受ABVD化疗的预测因素可能丧失价值。
假设也得到了RATHL试验的验证。该试验中，两程ABVD后PET阳性的予BEACOPP加强。PET-2阳性的比PET-2阴性的PFS要差很多，确定了PET-2在ABVD治疗中的预后价值(3年为68% vs 85%)。所以本研究中PET-2阳性的预后效应被我们的治疗策略掩盖。
点评：
PET-2在目前治疗晚期霍奇金淋巴瘤非常有效的德国方案下，预测治疗失败高风险的效力不足。
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http://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(17)30103-1/fulltext
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