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【JCO】第一个体内试验：采用BR55造影的超声分子影像检测乳腺和卵巢病灶

2017年03月23日

编译：Riesling

来源：肿瘤资讯

超声是临床上广泛使用，方便，性价比高的影像检测方法，广泛用于乳腺和卵巢病灶的诊断。近年来兴起的分子靶向造影微泡可以特异性的靶向结合肿瘤组织中的关键分子靶点，联合靶向造影剂和超声检测由此诞生了超声分子影像，这一新的检测手段，有望进一步提高传统超声检测对肿瘤病灶的诊断。近日JCO发文，介绍了采用BR55造影的超声分子影像用于人体乳腺和卵巢病灶检测的第一个体内试验结果。

背景

近年来，分子影像学用于肿瘤诊断成为研究的热点。超声是广泛应用于乳腺和卵巢病灶检测的临床一线检测手段，分子造影剂与超声的结合，可以进一步传统超声检测对肿瘤病灶的诊断。激酶插入区受体（KDR）是肿瘤血管新生的重要调节剂，特异性的表达于多种肿瘤组织，包括乳腺癌和卵巢癌。既往多个临床前研究提示，KDR靶向的超声分子影像有望成为非常有效的肿瘤检测手段。但既往的研究多采用含有链霉亲和素的微泡聚合物作为造影剂，因链霉亲和素可能引发严重的人体过敏反应，限制了其临床应用。目前，诞生了一个新的临床级靶向KDR的造影微泡（MBKDR），这款造影剂是整合了靶向KDR磷脂多肽的液体聚合微泡，在动物成瘤模型中MBKDR显示出很强的累积效应。本研究是MBKDR超声分子影像的用于乳腺和卵巢病灶检测的第一个在体研究。图片1.png 图1.分子超声影像的模式图：静脉注射MBKDR造影剂，造影剂微粒通过血液循环，粘附于KDR过表达的肿瘤新生血管（如图1所示蓝色受体），采用超声检测，可以看到乳腺癌中MBKDR的累积。

方法

这一探索性，单中心，开放研究入组即将接受手术或活检的有卵巢或乳腺肿块患者，共入组24例绝经后或围绝经期卵巢肿块患者和21例乳腺肿块患者，这些患者计划在入组后的30天接受手术或组织活检。研究采用剂量递增的模式，设置了3个造影剂MBKDR使用剂量：0.03ml／kg；0.05ml／kg；0.08ml／kg. 由两位影像学专家分别进行分子超声影像评价，采用以下3个登记评估肿块是否增强信号：1. 强（可以观察到强且稳定的靶向影像信号）；2. 弱（增加信号较弱，但稳定出现）；3. 无增强（对比周围组织，未观察到局部稳定的靶向影像信号）。在患者接受活检或手术后，活检组织的连续切片进行HE染色，CD31和KDR的IHC染色。根据KDR的染色程度分为以下4个等级：1. 无染色（未见懂啊着色血管）；2. 弱染色（少量血管出血较弱的染色）；3. 中等染色（大多数血管出血弱或中等强度染色）；4. 强染色（所有血管强染色）。当超声分子影像信号为强或弱且组织切片KDR染色为中等或强染色；或超声分子影像信号无增强且组织切片KDR染色为弱或无染色时，认为两种检测手段的结果吻合。

结果

1. 安全性评价

45例入组患者中，12例（27%）报道了15个不良事件，均为轻到中度，未出血严重不良事件，没有患者因为不良事件死亡或停止研究。在合并卵巢肿块的患者中，患者不良事件与MBKDR造影剂无关；在3例乳腺癌患者中报道的4个不良事件认为与MBKDR注射有关。比较患者接受MBKDR注射前和注射24h后的生命体征，心电图的检测，未发现有临床意义的改变。实验室检测中，3例患者观察到一些改变，分别为RBC计数升高，AST升高和血糖升高，但研究者评价这些改变均无临床意义。

2. 研究的可行性分析

所有的患者均接受了MBKDR增强的分子超声检测。24个卵巢肿块病灶中，22个（92%）接受了手术可以进行后续的分析。在进行了手术切除的22个病灶中，9个（41%）为良性病变，中位病灶大小为1.86cm；13个（59%）为恶性病变，中位病灶大小为5.38cm。总体而言，在22个靶病灶，19个病灶（86%）KDR靶向的分子超声影像和KDR IHC结果吻合，其中13个恶性病灶中，有11例吻合。在大多数的卵巢癌病灶中，采用KDR靶向的分子超声检测均可以观察到强的分子信号（10/13；77%）；在良性卵巢病灶中，多数检测不到靶向信号（7/9；78%）。

图2. 卵巢肿块中KDR靶向超声分子影像。A-B. 50岁女性，超声检测提示5.2cm囊实性肿块，静脉注射MBKDR13分钟后，实性病灶部位观察到较强的分子信号；C-E.组织检测病理为子宫内膜样癌；CD31阳性新生血管上KDR强表达。F-G. 65岁女性，超声检测提示4.8cm囊实性肿块，静脉注射MBKDR15分钟后，实性病灶部位仅观察到较少的背景信号；H-I.组织检测病例为良性浆液性囊性腺纤维瘤，CD31阳性新生血管上可见较少的KDR弱表达。

21个乳腺肿块病灶中，18个（86%）病灶可以进行一致性分析。18个病灶中，3个（17%）为良性病变，15个（83%）为恶性病变。总体而言，在18个靶病灶，16个病灶（89%）KDR靶向的分子超声影像和KDR IHC结果吻合，其中15个恶性病灶中，有14例吻合（93%）；3个良性病灶，有2例吻合（67%）。1例不吻合的良性病灶，组织学检查为纤维腺瘤，KDR IHC检测为中等染色，但未观察到KDR靶向的分子超声信号。在15个恶性病灶中，14例（93%）均观察到了稳定的KDR靶向的分子超声信号；3个良性病灶中，1例观察到了强的KDR靶向分子信号。良性病变的中位病灶大小为1.83cm；恶性病变的中位病灶大小为1.64cm。在所有接受KDR靶向分子超声检测的26个乳腺病灶中，病灶周边正常乳腺组织均未观察到靶向信号。图片3.png 图2. 乳腺肿块中KDR靶向超声分子影像。A-B. 57岁女性，超声检测发现0.9cm低回声实性肿块，静脉注射MBKDR11分钟后，实性病灶部位观察到较强的稳定存在的分子信号；C-E.组织检测病理为导管腺癌；CD31阳性肿瘤相关新生血管上KDR强表达。F-G. 36岁女性，超声检测提示2.1cm低回声实性肿块，静脉注射MBKDR11分钟后，实性病灶部位未观察到分子信号；H-I.组织检测病例为良性纤维腺瘤，CD31阳性新生血管上可见较弱的KDR表达。

3.分子信号的持续时间

在MBKDR注射13分钟后，24个检测阳性病灶中，23个（96%）观察到分子信号，且在注射29分钟后还能持续观察到分子信号。增加MBKDR的注射剂量，3个剂量组之间的信号强度和信号持续时间未观察到显著性差异。图片5.png 图4. 在一例56岁导管腺癌女性中，乳腺病灶中KDR靶向超声分子信号的持续表现，IHC检测CD31阳性的肿瘤血管中，KDR高表达。

总结

该研究是第一个在体研究，结果显示，采用MBKDR增强的分子超声影像用于卵巢和乳腺病灶的检测是安全可行的，KDR靶向的分子信号与组织KDR IHC染色表现出很好的一致性，且在注射MBKDR 29分钟后还能持续观察到靶向分子信号。这一研究未后续超声分子影像用于肿瘤检测的进一步临床验证提供了基础。

点评

本研究的结果提示，分子超声检测可以很好的区分病灶的良恶性，如果能采用这一无创手段进行肿块的性质判断，可以减少很多不必要的活检或手术。近年来兴起的分子影像学在精准肿瘤诊疗中有很大的应用前景，相比于组织活检，分子成像更为无创、高效。但目前这些研究尚处于初级阶段，在临床应用还面临很多挑战。本研究初步证实了MBKDR造影剂在人体使用的安全性和可行性，为后续研究提供了依据，期待进一步的研究结果。

责任编辑：肿瘤资讯-宋小编

参考文献

Willmann JK, Bonomo L, Carla Testa A, et al: Ultrasound Molecular Imaging With BR55 in Patients With Breast and Ovarian Lesions: First-in-Human Results. J Clin Oncol:JCO2016708594, 2017